Теломеры — это защитные структуры на конце хромосом, которые необходимы для точной репликации и защиты нашего генома. Нарушения функции теломер могут привести к геномной нестабильности при раке, в то время как постепенное укорачивание теломер связано со старением клеток человека. Ключевым компонентом механизма защиты теломер является мультибелковый комплекс, называемый шелтерином. Шелтерин защищает концы хромосом от запуска механизмов ответа на повреждение ДНК; он также регулирует поддержание и репликацию теломер ферментом теломеразой.
Это новое исследование описывает атомную структуру белок-белкового взаимодействия между двумя субъединицами комплекса шелтерина, POT1 и TPP1. Было описано несколько генных мутаций, влияющих на части POT1 при семейной меланоме, глиоме и хроническом лимфолейкозе. Основываясь на множестве структурных, биохимических и клеточных данных, исследование объясняет, как эти мутации могут способствовать злокачественной трансформации.«Наше исследование добавляет часть головоломки к решению сложной структуры комплекса укрытия, фундаментального игрока в поддержании целостности ДНК теломер», — сказал Эммануэль Скордалакес, доктор философии, доцент программы экспрессии и регуляции генов в Вистар и ведущий автор статьи. «Основываясь на наших данных, мы предполагаем, что связанные с раком мутации, о которых сообщается в POT1, влияют на целостность теломер, приводя к хромосомным аномалиям и, в свою очередь, к геномной нестабильности, что является признаком прогрессирования рака.
Мы думаем, что этот механизм работает в сочетании с другие фундаментальные генетические дефекты, характерные для этих злокачественных новообразований ».Лаборатория Skordalakes использовала рентгеновскую кристаллографию, чтобы выявить структуру комплекса POT1-TPP1.
Структура была использована в качестве платформы для разработки биохимических и клеточных анализов для изучения влияния нескольких мутаций на эту структуру. Они обнаружили, что некоторые из этих мутаций снижают сродство между двумя белками и, следовательно, их способность эффективно связываться с теломерной ДНК, тогда как другие нарушают структуру POT1. Они также использовали методы визуализации для изучения различных аспектов хромосом и теломер и обнаружили, что эти мутации приводят к дефектам длины и структуры теломер, таким как хрупкие теломеры, которые имеют тенденцию ломаться во время стресса репликации, отсутствие теломер и слияние хромосом между теломерами двух разных теломер. хромосомы.
Это исследование проливает свет на механизм, с помощью которого эти связанные с раком генетические мутации влияют на стабильность теломер, и потребуются дальнейшие исследования, чтобы лучше понять их точную функцию и то, как она связана с раком.