ВСС поражает примерно 100 000 американцев и встречается примерно у 1 из 500 рождений чернокожих или афроамериканцев. Болезнь поражает миллионы людей во всем мире, особенно тех, чьи предки были из Африки к югу от Сахары и испаноязычных регионов Западного полушария (Южная Америка, Карибский бассейн и Центральная Америка).
Люди с этим заболеванием имеют наследственную мутацию гена, которая приводит к аномальному гемоглобину, белку красных кровяных телец, который переносит кислород в ткани тела. Эритроциты с аномальным гемоглобином принимают серповидную форму и становятся менее гибкими. Серповидные эритроциты, как правило, закупоривают мелкие сосуды, затрудняя кровоток и препятствуя проникновению кислорода в ткани.
Это может привести к внезапным приступам сильной боли, называемым серповидно-клеточным кризом или вазоокклюзионным кризом, которые часто требуют госпитализации.На протяжении многих лет недостаточная доставка кислорода из-за внезапной сердечной смерти может привести к повреждению органов, включая селезенку, печень и почки. В среднем американцы, страдающие этим заболеванием, могут рассчитывать на то, что доживут до середины 40 лет.
Исследованием Эйнштейна руководил Пол Френетт, доктор медицины, профессор медицины и клеточной биологии, председатель и директор Института исследований стволовых клеток и регенеративной медицины Эйнштейна Готтесмана. Доктор Френетт сообщил в 2002 году, что закупорка сосудов SCD происходит, когда серповидные эритроциты связываются с лейкоцитами, называемыми нейтрофилами, которые прикрепляются к стенкам сосудов.
Нейтрофилы являются наиболее распространенным типом лейкоцитов в крови и защищают от болезнетворных микробов.«Эта более ранняя работа показала, что не все нейтрофилы одинаковы», — сказал д-р Френетт. «Некоторые кажутся инертными, в то время как другие кажутся чрезмерно активными в развитии воспаления — что полезно для атаки микробов, но заставляет нейтрофилы захватывать серповидные эритроциты внутри сосудов. Поэтому в текущем исследовании мы исследовали, может ли возраст нейтрофилов влиять на становятся ли они активными и провоспалительными ».Некоторые поверхностные белки показывают, находятся ли нейтрофилы в покое или стали активными; различные белки клеточной поверхности показывают, являются ли нейтрофилы молодыми или старыми.
После переливания цельной крови мышам и последующего анализа молодых нейтрофилов (собранных через 10 минут после переливания) и старых нейтрофилов (собранных через шесть часов после переливания) доктор Френетт и его коллеги обнаружили, что нейтрофилы становятся более активными по мере старения в кровотоке. предполагая, что они получают какие-то внешние сигналы, говорящие им о старении.Исследователи провели эксперименты, проследив эти сигналы «старения» до микробиома организма. Они обнаружили, что микробиом вырабатывает химические вещества, которые преодолевают кишечный барьер и попадают в кровоток, где они генерируют старую, чрезмерно активную субпопуляцию нейтрофилов, которая способствует SCD. «Поскольку микробиота организма, кажется,« обучает »нейтрофилы старению, — сказал доктор Френетт, — мы поняли, что очистка от этих микробов с помощью антибиотиков может помочь против SCD».
Чтобы выяснить это, команда доктора Френетта провела исследования на мышиной модели SCD. Они обнаружили, что у мышей SCD было в пять раз больше старых нейтрофилов, чем у здоровых контрольных мышей. Когда исследователи истощили микробиоту мышей SCD с помощью антибиотиков, они наблюдали резкое снижение нейтрофилов, но не других белых клеток, таких как моноциты, Т-клетки и В-клетки. Более того, введение антибиотиков мышам SCD, по-видимому, предотвращало серповидно-клеточный кризис: взаимодействия между нейтрофилами и эритроцитами были заметно снижены у мышей SCD с истощенной микробиотой, что привело к улучшению местного кровотока и значительному увеличению выживаемости этих мышей.
«Что было для нас самым удивительным и захватывающим, так это влияние антибиотиков на хроническое повреждение тканей», — сказал д-р Френетт. «Мы обнаружили, что увеличение селезенки мышей SCD было значительно снижено у животных с истощенной микробиотой, а анализ печени показал значительное снижение повреждений печени, включая воспаление, рубцевание и гибель тканей. воздействие на повреждение органа, которое может быть настолько разрушительным при ВСС ».Затем исследователи изучили септический шок — еще одно серьезное заболевание крови, в котором активированные провоспалительные нейтрофилы играют определенную роль. Сепсис поражает более одного миллиона американцев каждый год и убивает до половины из них.
Чтобы вызвать септический шок, контрольные мыши и мыши с истощенной микробиотой получали дозу бактериального токсина, которая обычно была бы смертельной. У контрольных мышей обнаружены агрегаты нейтрофилов и скопление нейтрофильной ДНК, что способствует смерти от септического шока; но мыши с истощенной микробиотой в основном не имели нейтрофильных осложнений и выживали.«Примечательно, — сказал доктор Френетт, — что мы могли бы предотвратить септический шок у мышей с истощенной микробиотой, если бы мы вводили им старые нейтрофилы, но не вводили бы такое же количество молодых нейтрофилов. Таким образом, истощение микробиоты может помочь в борьбе с воспалительными заболеваниями крови. в дополнение к SCD ".
Наконец, исследователи выяснили, могут ли их результаты на мышах иметь отношение к людям с ВСС. С помощью программы борьбы с серповидноклеточными заболеваниями Детской больницы в Монтефиоре (CHAM) они взяли образцы крови у девяти здоровых детей и у 34 пациентов с внезапной сердечной смертью: 11 пациентов ежедневно принимали пенициллин для предотвращения инфекций, как это рекомендовано для детей с SCD в возрасте пяти лет и младше; остальные 23 пациента с ВСС не принимали пенициллин в течение как минимум двух месяцев.В соответствии с данными, полученными на мышах SCD, у детей с SCD, не принимавших пенициллин, было гораздо больше циркулирующих нейтрофилов старшего возраста по сравнению со здоровыми детьми, которые служили в качестве контроля. Затем исследователи сравнили уровни нейтрофилов в двух группах детей с ВСС — у тех, кто принимал пенициллин, и у тех, кто не принимал препарат, — и обнаружили гораздо меньшее количество старых нейтрофилов в крови тех, кто принимал пенициллин.
«Ежедневный прием пенициллина для пациентов с внезапной сердечной смертью моложе пяти лет очень эффективен для предотвращения инфекций», — сказал доктор Френетт. «Наше исследование предполагает, что пенициллин и другие антибиотики могут сыграть еще более широкую роль в потенциальной помощи пожилым пациентам. В сотрудничестве с Дипой Манвани, доктором медицины, который руководит Программой лечения серповидно-клеточных заболеваний CHAM, мы надеемся провести клиническое испытание, чтобы определить, могут ли антибиотики может помочь пациентам с ВСС, предотвращая серповидно-клеточный криз и долгосрочное повреждение органов, связанное с этим заболеванием ».