Ученые говорят, что новая логическая и эффективная цель лечения — заблокировать производство химического вещества, которое вызывает этот вызов.Они успешно использовали ингибитор химического вещества 20-HETE для контроля роста и распространения глиобластом человека и рака груди на лабораторных моделях, — говорит доктор Али С. Арбаб, лидер Инициативы по ангиогенезу опухолей в Онкологическом центре Джорджии и профессор кафедры. кафедра биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста.
«Наша идея состоит в том, что самые агрессивные опухоли имеют одинаковые основные механизмы роста и распространения», — говорит Арбаб, старший автор отдельных обзорных статей по обоим смертельным видам рака в Международном журнале молекулярных наук. «У нас есть веские доказательства того, что блокирование продукции 20-HETE — хороший способ подавить этот рост».20-HETE является незаменимым партнером для нашего здорового тела и, по-видимому, также для лечения рака.
20-HETE, или 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, представляет собой метаболит арахидоновой кислоты, жирной кислоты, которую мы производим и постоянно используем для различных функций, таких как помощь в производстве липидов для наших клеточных мембран.Нормальные функции 20-HETE включают помощь в регулировании артериального давления и кровотока.
Это также известный медиатор воспаления, который в здоровых условиях может помочь нам бороться с инфекцией и фактически защитить нас от рака и других захватчиков.Но опухоли экспрессируют слишком много 20-НЕТЕ, и это химическое вещество действует на нас, сначала активируя иммунные клетки, которые будут посылать цитокины, которые становятся сигналом сирены в наш костный мозг, — говорит д-р Б.Р. Ачют, онколог отделения биохимии и молекулярной биологии МЦГ и автор статьи о глиобластоме.
По словам Ачют, как только появляются клетки костного мозга, 20-HETE также поворачивает обычно жизненно важные функции клеток, такие как создание кровеносных сосудов и создание нашей иммунной системы. По его словам, это включает в себя укрепление первичного очага опухоли и, в случае рака груди, помощь в подготовке удаленных участков в таких местах, как мозг, легкие и печень.
Арбаб и его команда показали, что 20-HETE способствует активации таких вещей, как протеинкиназы, которые могут изменять функцию белков, их расположение и то, с какими клетками они связаны, а также факторы роста, которые могут увеличивать размер, пролиферировать и дифференцировать клетки. . Он даже может помочь рекрутировать клетки, которые создают кровеносные сосуды, которые обеспечивают дополнительный рост. 20-HETE также активирует сигнальные киназы, которые обеспечивают деление клеток. Он стимулирует факторы, способствующие воспалению, такие как фактор некроза опухоли альфа и несколько интерлейкинов, другого класса белков, которые помогают регулировать иммунный ответ.
В этом сценарии эти факторы вызывают воспаление, являющееся признаком рака и других заболеваний, чтобы поддерживать, а не бороться с раком.Чтобы уменьшить многие пагубные последствия слишком большого количества 20-HETE, ученые использовали ингибитор HET0016 в сочетании с химиотерапией, — говорит д-р Тайз Ф. Борин, молекулярный биолог из отдела биохимии и молекулярной биологии MCG и автор соответствующих статей. статьи о метастазах рака груди.
Они ожидают, что его клиническое применение также будет в качестве адъювантной терапии.Они давали препарат попеременно с химиотерапевтическим препаратом темозоломидом в течение трех-шести недель. Они обнаружили, что у крыс с глиобластомой, например, грызуны выживали не менее шести месяцев — в это время они были усыплены в рамках исследования — вместо нескольких недель, как это было бы вероятно.
Как и многие другие парадоксы рака, гипоксия, недостаток крови и кислорода, часто связанный с болезнью и смертью, кажется тактикой выживания для обоих этих быстрорастущих типов опухолей. Когда глиобластома достигает диаметра всего 0,1 дюйма, например, быстрый рост и деление клеток заставляют центр этой сосудистой опухоли стать гипоксическим, говорят ученые. Это приводит к необходимости задействовать из костного мозга множество факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов, или VEGF, которые обеспечивают рост кровеносных сосудов и опухолей, что и обеспечивает ошибочно направленный 20-HETE.
Клетки костного мозга, которые являются опухолевыми цитокинами, также включают эндотелиальные клетки-предшественники, которые образуют выстилку для всех новых кровеносных сосудов, которые образуют VEGF и миелоидные клетки. Миелоидные клетки — это незрелые, многозадачные клетки, которые могут вызывать защитное воспаление, но в этом случае помогают опухолям подавлять обычный иммунный ответ в дополнение к образованию кровеносных сосудов.Увеличенное количество этих миелоидных супрессорных клеток, или MDSC, рекрутируется как в основную опухоль, так и в места ее метастазирования.
Более высокая частота этих клеток связана с более высокой частотой рецидивов и метастазов.Один из многих выводов команды состоит в том, что нацеливание на путь арахидоновой кислоты путем ингибирования выработки 20-HETE привело к снижению MDSC в обычных местах распространения рака груди, таких как легкие, печень, мозг или кости. Связи между базовым лагерем опухоли и этими смертоносными спутниками было меньше. Когда они исследовали легкие, они увидели меньше цитокинов, вызывающих клетки костного мозга, и меньше ферментов, которые также поддерживают инвазивность клеток рака груди.
По словам Борина, HET0016, ингибитор 20-HETE, также смог уменьшить количество факторов роста, цитокинов и ферментов, называемых металлопротеиназами, ответственных за агрессивность и инвазивность опухолевых клеток.По словам Арбаба, первичные опухоли также уменьшились, потому что они больше не задействуют факторы, обеспечивающие рост. «Они становятся статичными», — добавляет он, отмечая, что блокатор 20-HETE не убивает опухолевые клетки, а, по сути, приостанавливает их действие.Команда онкологического центра Джорджии отмечает, что химиотерапия действительно убивает опухолевые клетки, но когда опухоли начинают умирать, они фактически увеличивают высвобождение цитокинов, что является еще одним призывом к выживанию, что является еще одной хорошей причиной также напрямую нацеливаться на призыв о помощи, который посылают опухоли, Арбаб говорит.«Цитокины — это точка воздействия, и рак высвобождает их много», — говорит Борин об этих молекулах, хорошо известных своей ролью в регулировании иммунного ответа.
Ингибитор 20-HETE, который они используют для доклинических исследований, создан доктором Ириной Лебедевой, доцентом кафедры химии и физики Университета Огаста. Ученые уже определили компании, которые могут производить ингибитор клинического уровня. На сегодняшний день они изучили только одну дозу исследуемого препарата, и Arbab представила грант Национальному институту рака для изучения возрастающих доз на крысиной модели глиобластомы.
Они также работают сейчас, чтобы узнать больше о том, как работает ингибитор, в том числе о его влиянии на микросреду опухоли, и больше о том, что происходит с клетками костного мозга, которые опухоли рекрутируют.Хотя ингибитор 20-HETE еще не применялся у людей, широко используются широко используемые препараты, такие как аспирин и целебрекс, которые нацелены на другие пути арахидоновой кислоты.
Исследования ученых показывают, что ингибирование 20-HETE не влияет на производство здорового костного мозга, потому что он блокирует сигналы опухоли, а не напрямую костный мозг. И никто не хочет, чтобы клетки костного мозга, как только опухоли привлекают их внимание, отмечают они. «Они работают на опухоль», — говорит Борин.
Исследователи пишут, что адъювантная терапия, направленная непосредственно на микросреду опухоли, некоторые из которых в настоящее время проходят клинические испытания, являются многообещающим подходом как для новой, так и для рецидивирующей глиобластомы, а также для лечения 20-HETE. По их словам, большее количество лабораторий, специализирующихся на глиобластомах, также может помочь быстрее перенести науку в прикроватные кабинеты.
Исследователи даже предлагают разработать препараты, которые могут нормализовать производство кровеносных сосудов, уменьшая повторяющуюся гипоксию и снижая вероятность роста опухоли.В отличие от рака груди, глиобластома обычно не распространяется на другие органы, а занимает все больше и больше места, которое должно занимать здоровый мозг. Пациенты могут умереть от давления опухоли на мозг.
Поддержка исследований включала финансирование Американского онкологического общества и Национальных институтов здоровья.