Эти результаты, опубликованные в Интернете 6 ноября 2017 года в журнале Nature Genetics, убедительно свидетельствуют о том, что необходимы новые комбинированные методы лечения первой линии, которые могут лечить весь спектр мутаций, способствующих развитию рака у пациента, и предотвращать возникновение лекарственной устойчивости.«В настоящее время мы лечим пациентов так, как будто разные мутации онкогенов являются взаимоисключающими. Если у вас есть мутация EGFR, мы лечим вас одним классом лекарств, а если у вас есть мутация KRAS, мы выбираем другой класс лекарств.
Теперь мы регулярно видим такие мутации сосуществуют, и поэтому нам необходимо адаптировать наш подход к лечению », — сказал Тревер Бивона, доктор медицины, доктор философии, онколог Медицинского центра UCSF, доцент кафедры гематологии и онкологии и член Семейного онкологического центра Хелен Диллер при Университете Калифорнии.Рак легких на сегодняшний день является ведущей причиной смерти от рака во всем мире.
Усилия по выявлению генетических мутаций, вызывающих заболевание, привели к целевым методам лечения, которые увеличивают продолжительность жизни многих пациентов, но эти лекарства в лучшем случае вызывают временную ремиссию — рано или поздно рак неизбежно развивает лекарственную устойчивость и возвращается, более смертоносно, чем когда-либо.Новое исследование под руководством UCSF, которое проанализировало опухолевую ДНК у более чем 2000 пациентов в сотрудничестве с Guardant Health из Редвуд-Сити, является первым, в котором подробно анализируется генетический ландшафт немелкоклеточного рака легких на поздней стадии. , самая частая форма заболевания.«Эта область была настолько сосредоточена на лечении мутации« драйвер », контролирующей рост опухоли, что многие предполагали, что лекарственная устойчивость должна возникать из новых мутаций в том же онкогене.
Теперь мы видим, что существует множество различных генетических путей, по которым опухоль может пройти. чтобы развить устойчивость к лечению », — сказал Бивона, который также является со-директором нового Центра лекарственной устойчивости и чувствительности к лекарственным препаратам UCSF в Стэнфорде, финансируемого Национальным институтом рака. «Это также может объяснить, почему многие опухоли уже обладают лекарственной устойчивостью к моменту начала лечения».Отчетливые мутации предсказывают прогрессирование опухоли, лекарственный ответ
Односторонний взгляд на рак легких был подтвержден влиятельными геномными исследованиями, такими как Атлас генома рака (TCGA). Однако до сих пор эти исследования были сосредоточены на геномных изменениях в опухолях на ранней стадии 1, которые обычно поддаются хирургическому вмешательству и химиотерапии, а не на более смертоносных опухолях на поздних стадиях, которые бросают вызов клиническим онкологам.«До недавнего времени наша область полагалась на геномные данные по ранней стадии рака, но большинство пациентов, которых мы лечим, имеют болезнь 4 стадии», — сказал Бивона. «Это исследование является первым углубленным взглядом на сложную геномику распространенного рака легких НСК, при котором выясняется, что генетический ландшафт сильно отличается».Чтобы начать картирование генетического ландшафта рака легких 4 стадии, команда Бивоны сотрудничала с Guardant Health, чья клинически подтвержденная платформа бесклеточной ДНК Guardant360® точно анализирует образцы крови пациентов, чтобы проверить наличие каких-либо мутаций в 73 генах, которые, как известно, способствуют развитию рака.
Исследователи проанализировали данные так называемой «жидкой биопсии» от 1122 пациентов в базе данных Guardant Health, опухоли которых содержали мутировавший ген EGFR, который считается доминирующим генетическим фактором примерно 15 процентов случаев рака легких NSC, а также 944 пациента. опухоли которых не имели этой мутации.Этот анализ показал, что 92,9% опухолей у пациентов с поздней стадией рака легких несут множественные изменения в генах, связанных с раком, в дополнение к мутации драйвера EGFR.
В среднем опухоли содержали от двух до трех измененных генов в дополнение к EGFR, но некоторые содержали целых 13.К ним относятся изменения в гене рака TP53 в более чем 50 процентах опухолей, в то время как изменения в классических путях рака, таких как рецепторные тирозинкиназы, киназа RAS-MAP, киназа PI3, Wnt / бета-катенин, а также гены, участвующие в делении клеток. эпигенетические модификации, репарация ДНК и клеточные сигнальные пути возникали в 10–25% опухолей.Используя данные жидкой биопсии Guardant Health, исследователи определили, какие из этих дополнительных мутаций чаще встречаются в опухолях с мутантным EGFR, чем в опухолях, не связанных с EGFR, что позволяет предположить, что эти мутации могут работать вместе с мутациями EGFR, чтобы спровоцировать или стимулировать прогрессирование. этого подтипа болезни.Исследователи также смогли определить, какие мутации возникли конкретно у пациентов, у которых развилась устойчивость к препаратам, нацеленным на EGFR, что позволяет предположить, что именно эти мутации, а не изменения в самом EGFR, могут быть ответственны за возникновение устойчивости.
Анализ небольшой подгруппы пациентов, у которых ДНК опухоли собирали на нескольких этапах лечения и для которых была известна история клинического лечения, подтвердил эти результаты, показывая, как опухоли становятся более генетически сложными и накапливают больше дополнительных мутаций по мере того, как они подвергаются воздействию. несколько раундов таргетных лекарств.«Смысл этой работы состоит в том, что лекарство, нацеленное на мутацию EGFR, может быть способно уничтожить только клетки, несущие эту мутацию, но они оставляют после себя — и могут даже усиливать — клетки с другими дополнительными мутациями. В этом случае «Все, что мы сделали, — это изменили ландшафт опухоли, возможно, вызвав временную ремиссию, но поставив перед собой более сложную проблему, которую нужно решить, когда рак вернется», — сказал Бивона.«Многие другие крупномасштабные геномные исследования не включают ничего об истории лечения пациентов, но доступность этой информации с данными жидкой биопсии Guardant Health была ключевой причиной того, почему наш анализ настолько эффективен», — добавил Коллин Блейкли, доктор медицинских наук, Медицинский онколог Медицинского центра UCSF и доцент медицины UCSF, который сотрудничал с командой Бивоны и был соавтором нового исследования.
Жидкая биопсия может позволить исследователям отслеживать и лечить дополнительные мутации по мере их развитияОбнаружение множественных генетических изменений при раке легких НСК предполагает срочную необходимость для онкологов в разработке новых комбинированных терапий первой линии, способных воздействовать на множественные генетические пути в опухолях пациентов, вместо того, чтобы ждать развития резистентности, прежде чем пробовать второй препарат, — авторы. сказать.«Для меня наиболее интересным открытием было то, что от пяти до десяти процентов пациентов, опухоли которых имели генетические изменения как в EGFR, так и в генах клеточного цикла, таких как CDK4 и CDK6, чувствовали себя намного хуже при лечении целевыми ингибиторами EGFR», — сказал Блейкли. «В некоторых случаях пациенты вообще не реагировали на эти препараты.
Интересно, что уже существуют одобренные FDA препараты для лечения рака груди, нацеленные на эти гены клеточного цикла *, поэтому, возможно, начало лечения комбинацией этих препаратов могло бы улучшить их шанс пациентов отреагировать на терапию и избежать лекарственной устойчивости ».В более широком смысле, добавил Блейкли, новые результаты призывают врачей разработать более адаптивную стратегию лечения рака: использовать регулярные жидкие биопсии для мониторинга генетического ландшафта опухоли пациента, когда она реагирует на лечение или начинает развиваться резистентность, и изменять лечение. режим для нацеливания на меняющийся массив мутаций, ведущих к прогрессированию рака.В статье авторы приводят исследование из UCSF, которое иллюстрирует, какую информацию в реальном времени может предоставить такой мониторинг. В сотрудничестве с соавтором Чарльзом Свэнтоном из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне они описывают пациента с мутантным EGFR-раком легких, которому в течение лечения было проведено секвенирование всего экзомного гена образцов опухоли и жидкие биопсии в семи временных точках, которые ретроспективно показывают точные данные. когда возникали новые генетические мутации, когда рак пациента рецидивировал после первоначальной операции, первоначально реагировал на таргетное медикаментозное лечение, но в конечном итоге у него развилась резистентность как к первому, так и ко второму циклу препаратов, нацеленных на EGFR, а затем в конечном итоге — и со смертельным исходом — произошел метастаз.
«Мы должны выйти за рамки типичного призыва к комбинированной терапии», — сказал Блейкли. "Эти результаты проливают свет на то, насколько сложными и адаптируемыми являются эти виды рака на генетическом уровне. Даже если вы придумаете одну изначально эффективную комбинацию лекарств, все равно, вероятно, будет целый ряд других генетических изменений, которые вам в конечном итоге нужно будет преодолеть, чтобы убить. рак. Единственный способ сделать это — скорректировать стратегию лечения быстрее, чем рак сможет выработать сопротивление ».