Их исследование, опубликованное в онлайн-выпуске журнала Genes & Development от 15 июня, показало, что делеция гена, кодирующего MCL-1, в сердцах взрослых мышей привела к быстрой сердечной недостаточности в течение двух недель и смерти в течение месяца.
MCL-1 (миелоидноклеточный лейкоз-1) представляет собой антиапоптотический белок, что означает, что он предотвращает или замедляет гибель клетки.
Он также является членом семейства белков BCL-2, которые регулируют митохондрии — продуценты энергии клетки — и гибель клеток. Аберрантная экспрессия антиапоптотических членов семейства BCL-2 является одной из определяющих характеристик раковых клеток и тесно связана с устойчивостью к современным методам лечения.
Таким образом, эти белки в настоящее время являются основными целями при разработке новых методов лечения онкологических больных.
Но, хотя MCL-1 активируется при ряде раковых заболеваний человека, что способствует чрезмерному росту раковых клеток, его высокий уровень обнаруживается в нормальной сердечной ткани.
Кроме того, исследователи обнаружили, что аутофагия — процесс, связанный с поддержанием митохондрий и обычно вызываемый стрессом миокарда, — нарушается у мышей с дефицитом MCL-1 в сердце.
Таким образом, исследование продемонстрировало, что потеря MCL-1 приводит к быстрой дисфункции митохондрий, нарушению аутофагии и сердечной недостаточности даже при отсутствии сердечного стресса.
«Повреждение сердца, такое как сердечный приступ, вызывает падение уровня MCL-1 в сердце, и этот процесс может увеличить гибель сердечных клеток», — сказал Аса Б. Густафссон, доктор философии, доцент Школы фармацевтики и фармацевтических наук UCSD Skaggs. "Таким образом, сохранение нормального уровня этого белка в сердечной ткани может уменьшить повреждение после сердечного приступа и предотвратить развитие сердечной недостаточности."
Нарушая как аутофагию, так и функцию митохондрий, ингибиторы MCL-1 могут влиять на энергообеспечение клеток. «Наши результаты вызывают опасения по поводу потенциальной сердечной токсичности лекарств, блокирующих MCL-1 — лекарств, которые прошли клинические испытания, поскольку они увеличивают гибель раковых клеток», — сказал первый автор исследования Роберт Л. Томас.
Среди других авторов статьи Дэвид Дж.
Робертс, Дитер А. Кубли, Янгил Ли, Мелисса Н. Куинсей, Джарвис Б. Оуэнс и Шигеки Миямото, Калифорнийский университет в Сан-Диего; и Кимберли М. Фишер, Марк А. Сассман, Государственный университет Сан-Диего.
Исследование было частично поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (гранты R01HL087023 и 715 R01HL101217).