Согласно новому исследованию, опубликованному в сентябре. 19 в Cell Reports, эти трансплантированные опухоли сохраняют генетические ошибки, которые вызвали первоначальный рак, даже если они растут у мышей. Таким образом, мыши, являющиеся носителями опухолей человека, могут помочь определить факторы роста опухоли и служить отличными подопытными для исследования новых лекарств.
Старший автор Мэтью Дж.
Эллис, доктор медицинских наук, сказал, что новая статья является шагом к точной медицине, позволяя исследователям изучать модели опухолей, соответствующие конкретному пациенту, схемы лечения которого хорошо задокументированы.
«Это так сильно — иметь модель миссис. Рак Джонса или миссис. «Рак Смита», — сказал Эллис, специалист по раку груди, который лечит пациентов в онкологическом центре Siteman при Еврейской больнице Барнса и Вашингтонском университете. «Во-первых, мы тщательно задокументировали информацию о пациенте.
Мы точно знаем, на какие лекарства она ответила, а какие нет. Во-вторых, у нас есть ее согласие на полный генетический анализ.
И в-третьих, мы берем клетки ее рака и выращиваем их на особой линии мышей, у которых нет иммунной системы, поэтому они выращивают клетки человека без отторжения.”
Эллис и его коллеги сообщили, что опухоли груди, растущие у мышей, поразительно похожи на опухоли, растущие у людей. И изменения, которые происходят при передаче от человека к мыши, часто «молчаливы», не влияя на рост опухоли.
«Мы решаем фундаментальный вопрос о том, насколько похожа или отличается опухоль, когда она оказывается у мыши», — сказала Элейн Мардис, доктор философии, содиректор Института генома, который выполнил секвенирование. «Эти результаты вселяют в нас уверенность в том, что разработка новых методов лечения с использованием мыши даст точную картину того, как эта терапия повлияет на опухоль у пациента.”
Анализ показал, что мутации, возникающие с высокой частотой в исходной опухоли, оставались с высокой частотой у мышей. Аналогичным образом, что несколько удивительно, по словам Эллиса, менее распространенные мутации оставались на той же низкой частоте у мышей.
«Простая модель роста говорит, что медленно растущие клоны должны исчезнуть», — сказал Эллис. «Их не следует поддерживать на той же низкой частоте, но они. И это стремление к равновесию настолько сильное, что оно может выжить, преодолев видовой барьер.
Поддерживая эту иерархию, генетически разные клоны в опухоли взаимодействуют, немного похоже на разные типы клеток внутри органа, что является дикой мыслью, потому что это означает, что наши старые модели, основанные на конкуренции между клонами, могут быть неверными.”
Эллис подчеркнул, что этот подход коренным образом отличается от большинства исследований рака груди. Другие вырастили человеческие опухоли на мышах, но команда Эллиса первой секвенировала целые геномы — здоровый геном пациента, геном опухоли и соответствующий геном мыши — чтобы определить, насколько опухоль мыши похожа на опухоль человека.
Другие тестировали новые лекарства на клеточных линиях рака груди, растущих в чашке, но эти клеточные линии далеки от какой-либо информации об исходном пациенте, у которого были взяты клетки, и о том, как этот пациент перенес определенный вид лечения.
«Мы пытаемся сократить разрыв между тем, что происходит в клинике, и тем, что происходит в лаборатории», — сказал Эллис. «Мы узнали, что наша система в основном улавливает быстрорастущие, устойчивые к лечению летальные опухоли, и именно на этом должны быть сосредоточены наши исследования.”
Этот подход также позволил исследователям идентифицировать новые мутации, которые, по-видимому, способствовали сильной лекарственной устойчивости, проявляемой этими опухолями. В частности, они обнаружили мутации в рецепторе эстрогена.
«Исследования, проведенные за последние 20 лет, показали дразнящие намеки на то, что у пациентов, заболевание которых перестает реагировать на антигормональные препараты, есть изменения в рецепторах эстрогена», — сказал Эллис. «И мы обнаружили все три типа мутаций« увеличения функции »в гене рецептора эстрогена ESR1 в образцах опухолей.”
Это исследование было сфокусировано на эстроген-рецепторном (ER) положительном раке молочной железы — наиболее распространенном типе, который также устойчив к стандартному лечению. В отличие от ER-положительных опухолей, которые хорошо поддаются лечению, те, которые устойчивы к лекарствам, распространяются в других частях тела даже при агрессивном лечении.
Как правило, рост опухоли с положительной реакцией на ER обусловлен присутствием эстрогена.
Блокируйте или удаляйте эстроген с помощью различных типов лекарств, таких как обычно назначаемые тамоксифен или ингибиторы ароматазы, и опухоль перестает расти. Некоторые женщины с раком груди, положительным по рецепторам эстрогена, очень хорошо переносят такое антигормональное лечение. Но некоторые этого не делают, и непонятно почему.
Возможно, чтобы пролить свет на эту загадку, исследователи обнаружили три разных типа мутаций в рецепторе эстрогена у пациентов, рак которых был устойчив к антигормональной терапии. Один тип мутации называется амплификацией гена, при которой присутствуют множественные копии гена ESR1. Второй тип — точечные мутации в части рецептора, связывающей эстроген, в результате чего рецептор становится активным даже без эстрогена.
И третий тип — транслокация, при которой половина гена рецептора эстрогена была заменена на совершенно неродственный ген из другой части генома.
Подобно тому, как в настоящее время пациентам с раком молочной железы сообщают, вырабатывают ли их опухоли рецепторы эстрогена, Эллис представляет клинический тест, который мог бы сказать пациенту, мутировал ли рецептор эстрогена и каким образом.
«Мы хотим иметь возможность ставить диагноз на основе конкретной биологии опухоли», — сказал Эллис. «Например, если мы смотрим на ESR1 и видим амплификацию, точечные мутации или транслокацию, мы хотим разработать клинические испытания, чтобы определить, следует ли нам давать лекарство A, лекарство B или лекарство C.
«Наши результаты — хорошее начало для разработки методов лечения метастатического рака груди, что является долгосрочной целью для многих из нас, работающих с пациентами с болезнью 4 стадии.”