SMA возникает, когда у людей отсутствует ген, называемый двигательным нейроном выживания 1 (SMN1). Это может повлиять на детей в утробе матери или взрослых. Это делает их неспособными производить достаточное количество белка SMN, что приводит к дегенерации двигательных нейронов и усилению мышечной слабости. Однако у людей есть почти идентичный ген под названием SMN2.
Существующие предлагаемые методы лечения основаны на изменении SMN2, чтобы включить в него важную часть, которая содержится в SMN1, что позволяет производить белок SMN. При этом используется олигонуклеотид, переключающий сплайсинг, или SSO. Однако трудности с доставкой SSO через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему означают, что их необходимо вводить в позвоночник с помощью люмбальной пункции.Исследователь доктор Сьюзан Хаммонд объяснила: «Интратекальное родоразрешение — инъекция вокруг спинного мозга — делает лечение менее простым.
Около трети пациентов испытывают побочные эффекты. Дополнительным осложнением является то, что СМА часто приводит к сколиозу — перекручиванию позвоночника, что может ограничивать такие инъекции ».
Команда Оксфордского отделения физиологии, анатомии и генетики разработала лечение под названием Pip6a-PMO, в котором SSO доставляется с использованием пептида под названием Pip6a.Д-р Хаммонд объяснил: «Pip6a очень эффективен при доставке SSO в самые разные ткани тела. Мы подтвердили, что они также могут попадать в головной и спинной мозг молодых и взрослых мышей ».Когда молодым мышам — известным как детеныши — с генно-инженерным SMA вводили Pip6a-PMO, результаты были быстро ясны: всего в семь дней они были заметно тяжелее и быстрее росли, чем необработанные детеныши; через 12 дней тесты показали, что получавшие лечение щенки были намного сильнее, чем необработанные аналоги.
Они также жили намного дольше, в среднем 167 дней для мышей, получавших одну дозу 10 микрограммов на грамм веса Pip6a-PMO, по сравнению с 12 днями необработанных детенышей.Тесты также показали, что две такие дозы Pip6a-PMO заметно улучшили выживаемость — все мыши, получавшие лечение таким образом, выживали не менее 200 дней, а средняя выживаемость составила 457 дней, что в 38 раз дольше, чем у необработанных мышей, и почти в три раза дольше, чем у тех, кто получал разовая доза.
Изучение нервно-мышечных соединений, где двигательные нейроны соединяются с мышцами, показало, что эффект SMA, который разрушает нервы в соединениях, был отменен однократной дозой лечения, возвращая связи к нормальному уровню.Профессор Мэтью Вуд сказал: «Хотя Pip6a изначально был разработан для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, мы показали, что он также может быть очень эффективным при лечении SMA. Выживаемость мышей в этом испытании была намного дольше, чем при любом другом лечении.
Преимущество в том, что это лечение центральной нервной системы и системное лечение всего тела. Такой подход может также работать при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона, Хантингдона и БАС, и мы сосредоточимся на расширении клинического применения Pip-PMOs ».
Команда в настоящее время планирует двухлетнее исследование, которое начнется в следующем году, чтобы оценить это лечение у пациентов.