Первый автор Криста Дж. Спиллер, доктор философии, научный сотрудник и старший автор Вирджиния М-У. Ли, доктор философии, директор Центра исследований нейродегенеративных заболеваний и профессор патологии и лабораторной медицины, опубликовал свои выводы на этой неделе в журнале Nature Neuroscience.
Они обнаружили, что микроглия, первые и первичные клетки иммунного ответа в головном и спинном мозге, необходимы для борьбы с гибелью нейронов, связанной с TDP-43. Это исследование является первым, демонстрирующим, как здоровая микроглия реагирует на патологический TDP-43 у живого животного.«Преобладающее мнение в этой области заключалось в том, что воспаление иммунной системы способствует гибели нейронов при БАС, но это исследование показывает обратное — что микроглия на самом деле имеет решающее значение для выживания нейронов», — сказал Ли.Количество клеток микроглии оставалось стабильным у мышей с симптомами БАС.
Однако после того, как исследователи химически подавили экспрессию патологического человеческого TDP-43 у мышей, микроглия резко разрослась и изменила свою форму и то, какие гены они экспрессировали.Исследователи были озадачены тем, почему микроглия не реагирует автоматически на присутствие мутанта TDP-43 и как подавление его экспрессии побуждает микроглию к реакции. «Это все еще загадка, но мы очень хотели бы разгадать ее в будущих исследованиях», — сказал Спиллер.
Нормально разветвленная микроглия втянула свои расширения и увеличила размер своих основных клеточных тел. (Это быстрое изменение формы довольно уникально для микроглии в центральной нервной системе, хотя макрофаги, аналог микроглии в иммунной системе в периферических частях тела, также динамичны в изменении формы.)Обильная, переделанная микроглия увеличилась на 70 процентов через одну неделю и выборочно удаляла накопленный человеческий TDP-43 из моторных нейронов. Микроглия окружает нейроны, заполненные TDP-43, и включает гены, которые вырабатывают белки, которые помогают им прикрепляться к больным клеткам и вызывают процесс, называемый фагоцитозом, который обволакивает мутантные белки для утилизации.
После уборки у мышей перестали проявляться симптомы двигательной дисфункции, такие как сжимание ног и тремор, и они восстановили способность ходить и набирать вес.Напротив, TDP-43 не полностью очищается у мышей без микроглии. Когда пролиферация микроглии была заблокирована, мыши не смогли полностью восстановить мышечную функцию, что показывает, насколько важна микроглия для очистки скоплений неправильно свернутых белков.«Способ, которым реактивная микроглия защищает нейроны, указывает нам на новые идеи для лечения БАС», — сказал Спиллер. «Например, мы хотим знать, можем ли мы стимулировать распространение микроглии у пациентов с ранней стадией БАС, чтобы спасти их двигательные нейроны».
Эта работа была поддержана Благотворительным фондом Джудит и Джин Папе Адамс, Ассоциацией ALS, Национальными институтами здравоохранения (PO1-017586) и подарками от семей Коллер и Поттрук.