Сепсис убивает примерно каждого пятого пострадавшего. Без своевременного лечения эта неотложная медицинская помощь может быстро повредить ткани и привести к органной недостаточности. Используя модель трансгенных мышей, экспрессирующих этот гормон, исследователи обнаружили, что мыши, экспрессирующие резистин, имели 100-процентную выживаемость от сепсис-подобной инфекции по сравнению с мышами дикого типа с той же инфекцией.
«Во многих научных публикациях утверждается, что резистин вреден», — сказала Мира Дж.
Наир, доцент биомедицинских наук Медицинской школы UCR и ведущий автор статьи, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences. "Но, возможно, мы неправильно поняли этот секретируемый белок в нашей крови. Моя лаборатория была заинтригована тем, почему мы производим так много вещества, которое якобы вредно для нас.
Мы обнаружили, что резистин обладает преимуществом: он защищает при сепсисе. Кроме того, поскольку наши тела создают это терапевтическое средство, нет страха, что он будет отвергнут."
Наир и ее команда обнаружили, что человеческий резистин снижает количество провоспалительных цитокинов — небольших секретируемых белков, которые помогают межклеточной коммуникации в иммунных ответах — путем связывания с «Toll-подобным рецептором 4» (TLR4), его рецептором. Это связывание блокирует передачу сигналов TLR4 в иммунных и воспалительных клетках.
TLR4, молекула, обнаруженная на поверхности клеток, является врожденным рецептором нашей иммунной системы и распознает опасность со стороны чужеродных патогенов. Например, во время сепсиса он распознает липополисахарид (ЛПС), основной компонент клеточной стенки вызывающих сепсис бактерий. Слишком много LPS приводит к чрезмерной стимуляции TLR4, и иммунная система переходит в режим перегрузки. Наир и ее коллеги обнаружили, что когда резистин связывается с TLR4, он не позволяет TLR4 распознавать LPS, что в конечном итоге сводит к минимуму иммунный ответ.
«Сепсис — это следствие бактериальной инфекции», — сказал Наир. "Пациентов можно лечить антибиотиками, чтобы убить бактерии. Но даже если бактерии погибнут, ЛПС останется позади. В результате иммунная система работает на пределе возможностей даже при отсутствии инфекции. Вот когда становятся необходимы другие средства, чтобы убить бактерии и успокоить иммунную систему.
Если мы сможем остановить чрезмерный иммунный ответ, мы сможем остановить сепсис."
Уильям Харнетт, профессор молекулярной иммунологии в Университете Стратклайда в Соединенном Королевстве, объяснил, что, несмотря на то, что он представляет собой очень распространенную неотложную медицинскую помощь, сепсис по-прежнему трудно лечить, и недавно проверенные стратегии оказались неутешительными.
«Используя современные экспериментальные процедуры, Мира Наир и его коллеги теперь предлагают новый подход, интригующее развитие, учитывая, что этот человеческий резистин ранее считался способствующим сепсису», — сказал Харнетт, не участвовавший в исследовании. «Новые данные, которые они представляют, показывают, как резистин, взаимодействуя с TLR4, может блокировать воспалительные реакции, вызванные бактериальными продуктами, которые приводят к сепсису. Это, безусловно, захватывающая находка и значительный шаг вперед в поиске новых методов лечения сепсиса."
Команда Наира также работала с клетками крови, пожертвованными здоровыми людьми, и обнаружила, что резистин связывается с TLR4 даже в этих клетках.
В сотрудничестве с клиницистами из Медицинского центра системы здравоохранения при Университете Риверсайд, команда скоро исследует клетки крови у пациентов с сепсисом. Инновационный фонд исследований декана медицинского факультета будет поддерживать эти предварительные исследования сепсиса с упором на клинические образцы.
Наир отметил, что другие лаборатории заразили мышей червями для облегчения сепсиса.
«Черви могут заразить около двух миллиардов человек во всем мире», — сказала она. "Черви эволюционировали вместе с нами миллионы лет. Они адаптировались и могут жить в нас долгое время. Чтобы жить внутри нас, они отключают нашу иммунную систему.
Как они этого добиваются? Возможно, что тут задействован резистин."
«Всегда было непонятно, почему черви, живущие в кишечнике, не вызывают больше проблем с сепсисом, поскольку они вызывают повреждение тканей в кишечнике, а кишечник полон бактерий», — сказал Панг Локе, доцент микробиологии в New Йоркского университета, не принимавшего участия в исследовании. "Результаты доктора. Исследование Наира идентифицирует резистин как важную молекулу, индуцируемую глистами, которая может помочь предотвратить сепсис."
Наир также взволнована перспективами нового терапевтического метода лечения сепсиса, разработанного в ее лаборатории.
Это новое соединение, получившее название Retn N-pep, было создано в сотрудничестве с Маурицио Пеллеккиа, профессором биомедицинских наук в UCR, директором Центра молекулярной и трансляционной медицины (MOLMED) и соавтором исследовательской работы.
«Retn N-pep заблокировал TLR4, — сказал Наир, член MOLMED. "Он меньше и эффективнее человеческого резистина в блокировании воспаления в клетках крови человека. Потенциально он может подавлять любое воспалительное заболевание, связанное с TLR4. Доктор.
Pellecchia теперь оптимизирует Retn N-pep, чтобы он лучше складывался и был более эффективным. К счастью, все микросхемы UCR встали на свои места, чтобы обеспечить такое клиническое сотрудничество, что поставило университет в авангарде трансляционных терапевтических исследований."
Пеллеккья, заведующий кафедрой Дэниела Хейса по исследованиям рака в UCR, сказал, что этот проект является плодом изобретательности и настойчивости Наира.
"Я уверен, что Retn N-pep, полностью основанный на Dr. "Ключевые открытия Наира могут быть преобразованы в эффективное и новаторское лечение сепсиса", — сказал он.
Хотя исследования лаборатории Наира были сосредоточены только на сепсисе, человеческий резистин может быть полезен для модуляции воспаления при TLR4-опосредованных заболеваниях и лечения состояний, которые включают сверхактивную активацию TLR4, таких как аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания кишечника.