Исследование провели исследователи из Вашингтонского университета, Сиэтла, Вашингтона, Генетона, Франция, Бостонской детской больницы в Массачусетсе, Политехнического института и государственного университета Вирджинии (Технологический университет Вирджинии) в Блэксбурге, штат Вирджиния. Ученые обнаружили, что и мыши, и собаки отреагировали на однократную внутрисосудистую инъекцию AAV, произведенную в Genethon, значительным улучшением мышечной силы, скорректированной структурой мышц на микроскопическом уровне и продлением жизни. У собак не наблюдалось токсического или иммунного ответа.Эти результаты демонстрируют эффективность генной заместительной терапии миотубулярной миопатии на животных моделях и открывают путь к клиническим испытаниям на пациентах.
Дети, рожденные с Х-сцепленной миотубулярной миопатией, которая встречается примерно у 1 из 50 000 новорожденных мальчиков, имеют очень слабые скелетные мышцы, из-за чего они выглядят вялыми и имеют серьезные респираторные проблемы. Выживание после рождения требует интенсивной поддержки, часто включая зондовое питание и механическую вентиляцию легких, но эффективная терапия недоступна для пациентов, и большинство из них умирают в детстве.
Алан Х. Беггс из Бостонской детской больницы, соавтор статьи, много лет изучал мутировавший ген, известный как MTM1, и ранее показал, что замена недостающего белка миотубулярина эффективно улучшает способность мышц MTM сокращаться.Основываясь на плодотворной работе по местному и системному введению на мышиной модели заболевания, выполненной Анной Буй-Белло в Genethon с 2009 года, Мартин К. Чилдерс, профессор реабилитационной медицины и исследователь регенеративной медицины в Вашингтонском университете, работал с группы Буй-Белло и Беггса.
Они протестировали генную терапию с использованием сконструированного аденовирусного вектора, созданного Genethon. Вектор является средством доставки замещающего гена MTM1 в клетки. Исследователи использовали две модели животных: мышей с модифицированной мутацией MTM1 и собак, несущих естественную мутацию гена MTM1.
Эти мутантные животные выглядят очень слабыми с укороченной продолжительностью жизни, как у пациентов с миотубулярной миопатией.«Последствия доклинических результатов для наследственных мышечных заболеваний необычны», — сказал Чайлдерс, соавтор статьи и соруководитель исследования. «Две наши собаки, получавшие генную терапию аденовирусом, выглядят почти нормально, с небольшими доказательствами, даже микроскопическими, заболевания, вызванными XLMTM».
«Эти результаты являются кульминацией четырехлетних исследований и показывают, насколько эффективна генная терапия при этом генетическом заболевании мышц», — сказал Буй-Белло. «Мы наконец можем представить себе клинические испытания на пациентах. Это очень многообещающие результаты для будущих испытаний на людях».Роберт В. Грейндж, доцент кафедры питания человека, продуктов питания и физических упражнений Технологического института Вирджинии, и аспирант Технологического института Вирджинии Джон Деринг предоставили свои знания, чтобы продемонстрировать резкое восстановление мышечной функции у обработанных собак.
«Функциональное улучшение было поистине замечательным, — сказал Грейндж. «Это невероятно увлекательно и унизительно — вносить свой вклад в такой значимый проект — настоящий момент в нашей карьере».