Исследователи обнаружили две ранее неизвестные мутации в ДНК рака. Один из них сделал рак женщины чрезвычайно чувствительным к эверолимусу, что привело к удивительно длительной реакции.
Вторая мутация была обнаружена в ДНК ее опухоли после того, как она приобрела устойчивость к препарату через 18 месяцев после начала лечения, согласно исследованию, опубликованному в выпуске «Медицинского журнала Новой Англии» от 9 октября.
Это единственное тематическое исследование показывает, как многократное секвенирование раковой ДНК пациента — сначала до лечения, а затем, когда опухоль проявляет признаки устойчивости, — может выявить неожиданные мутации «ответа» и «устойчивости», которые могут помочь в лечении других пациентов.
«Это персонализированная и точная медицина в лучшем виде», — сказал Йохен Лорч, доктор медицины, специалист по раку щитовидной железы в Центре лечения головы и шеи в Дана-Фарбер и старший автор отчета.
Выявив мутацию в гене под названием TSC2, которая вызвала резкую реакцию пациента на эверолимус, исследователи из Dana-Farber начали клиническое испытание, чтобы проверить эффективность препарата у других пациентов с мутациями TSC2. Этот тип испытаний, иногда называемый «корзинным», становится все более распространенным, поскольку исследования пациентов, которые являются «исключительными респондентами», выявляют ранее неизвестные мутации ответа на различные препараты.
В корзину-исследование входят пациенты с определенной ответной мутацией, независимо от типа рака.
«Изучение пациентов с необычными реакциями может дать критически важную информацию», — сказал Нихил Вагл, доктор медицины, первый автор отчета. «Эти исследования могут помочь нам разработать методы сопоставления пациентов с лекарствами, выявить эффективные способы применения« неудачных »методов лечения и разработать новые терапевтические стратегии для борьбы с раком."Уэгл — онколог в Дана-Фарбер, а также работает в больнице Бригама и женщин и Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда.
Эверолимус, продаваемый как Афинитор, одобрен для лечения опухолей, связанных с комплексом туберозного склероза (TSC), редким генетическим заболеванием, вызываемым мутациями в генах TSC1 и TSC2. Он также одобрен для использования при опухолях головного мозга, раке поджелудочной железы, раке почек и распространенном раке груди.
Эверолимус нацелен на протеинкиназу mTOR, которая регулирует важные клеточные функции, включая рост и пролиферацию, и которая является сверхактивной при некоторых видах рака.
Пациенткой, чья потрясающая реакция на препарат побудила к поиску мутаций, была 56-летняя женщина, у которой в 2010 году был диагностирован анапластический рак щитовидной железы. Эта форма рака щитовидной железы почти всегда заканчивается летальным исходом в течение нескольких месяцев. "Никакое лечение никогда не помогало", — сказал Лорч. Опухоль распространилась на легкие, несмотря на операцию, лучевую терапию и химиотерапию.
Лорч, который руководил клиническими испытаниями эверолимуса для лечения более излечимого типа рака щитовидной железы, решил включить эту женщину и несколько других пациентов с анапластической болезнью. К его удивлению, через несколько месяцев опухоль уменьшилась до очень маленьких размеров. Он оставался таким в течение неслыханных 18 месяцев, пока снова не начал расти.
Используя секвенирование ДНК всего экзома, которое сканирует кодирующие белок участки генома, исследователи обнаружили мутацию в гене TSC2.
Белок TSC2 обычно подавляет активность mTOR; при мутации mTOR сверхактивен, что делает его главной мишенью для эверолимуса. Ни одному из других пациентов с анапластикой не повезло так хорошо, что объясняет их неэффективность применения препарата.
Образцы, взятые из опухоли после того, как она снова выросла, выявили мутацию в белке mTOR, которого нет в исходном образце биопсии, которая блокирует связывание эверолимуса с ним. Эта мутация, ранее не встречавшаяся у людей, объяснила, как рак приобрел устойчивость к препарату.
Но это еще не конец истории. Лабораторные эксперименты показали, что даже мутировавшие устойчивые раковые клетки остаются чувствительными к другому типу ингибитора mTOR.
По словам Лорча, новый препарат этого типа находится в стадии клинических испытаний, и описанная в отчете пациентка, которая все еще жива через четыре года после постановки диагноза, находится в очереди на лечение.
Он добавил, что этот случай имеет более широкие последствия, поскольку тот же механизм устойчивости к эверолимусу может действовать при других типах рака, таких как рак груди и почек, для которых препарат одобрен FDA и часто используется. «Поскольку мы смогли показать, что ингибитор mTOR, использующий другой механизм, может преодолеть резистентность при анапластическом раке щитовидной железы, эти результаты могут послужить обоснованием для лечения, когда возникает резистентность к эверолимусу», — сказал Лорч.