Замена костного мозга хозяина — лучшая стратегия для предотвращения рецидива, но реципиенты не всегда могут найти идеального, биологически подходящего донора. Чем менее подобран донор, тем выше риск развития болезни трансплантат против хозяина (РТПХ). При РТПХ донорские клетки запускают иммунный ответ, который атакует нормальные ткани, что приводит к цепной реакции клеточных и молекулярных ответов, которые увеличивают заболеваемость и смертность у этих пациентов. Давний вопрос заключался в том, как повысить эффективность ТКМ за счет снижения заболеваемости РТПХ и в то же время сохранения противоопухолевого ответа донорских клеток.
Новое исследование, проведенное группой исследователей из Медицинского университета Южной Каролины (MUSC) под руководством доктора медицины, профессора микробиологии и иммунологии Сюэ-Чжун Ю, в сотрудничестве с исследователями из Университета Миннесоты, демонстрирует, что одно конкретное семейство микроРНК ( miRs), называемая miR-17-92, отвечает за патогенность Т-клеток и В-клеток, которая вызывает РТПХ. Результаты были опубликованы в статье, опубликованной на сайте Blood 12 марта 2018 года.GVHD можно разделить на острую (aGVDH) или хроническую форму (cGVHD). «Это очень разные заболевания», — объясняет Юнся Ву, доктор философии, научный сотрудник и ведущий автор статьи. «Наша способность предотвращать или лечить aGVHD значительно улучшилась, но частота cGVHD продолжает расти. Хроническая GVHD имеет другую патофизиологию и другие органы-мишени, чем aGVHD.
Было большой проблемой попытаться найти цель для лечения cGVHD, потому что о более сложной иммунной реакции при cGVHD и о том факте, что ее клеточные и молекулярные механизмы не так хорошо изучены ».Хроническая РТПХ характеризуется аутоиммунными фиброзными изменениями во многих органах, таких как кожа (вызывающая склеродермию) и легкие (вызывающая облитерирующий бронхиолит), а также фиброз слюнных желез, печени и кишечника. Поскольку у 30–70% пациентов, получающих аллогенную ТКМ, развивается цРТПХ, отсутствие эффективных методов лечения является серьезной неудовлетворенной клинической потребностью.Команда MUSC ранее обнаружила, что при aGVHD miR-17-92 играет критическую роль в регуляции пролиферации CD4 T-клеток и дифференцировки Th1 и Treg.
Основываясь на этой работе, они решили исследовать, регулирует ли miR-17-92 дифференцировку и функцию Т- и В-клеток в развитии cGVHD.«Мы решили расширить наше исследование aGVHD на cGVHD.
Но не существует единой, четко определенной модели на мышах, которая могла бы отразить все клинические проявления, наблюдаемые у пациентов cGVHD», — объясняет Ву. «Разные пациенты испытывают разные симптомы, потому что cGVHD может проявляться во многих органах — у некоторых пациентов есть кожные симптомы, у некоторых — симптомы легких — это варьируется. Поэтому мы решили изучить четыре разные модели cGVHD, чтобы лучше понять, как miR-17-92 вносит свой вклад во многие клинические презентации ».
Команда провела серию экспериментов, чтобы определить роль miR-17-92 в регуляции патогенности Т- и В-клеток, используя мышиные модели аллогенного BMT, включая модели склеродермии, которая перешла от aGVHD к cGVHD, классической cGVHD, склеродермии, легких. воспаление и состояние, подобное волчанке. Команда также провела два клинических исследования трансляции, чтобы проверить, может ли фармакологическое блокирование miR-17-92 иметь клиническое значение при волчаночно-подобном состоянии и на модели склеродермии cGVHD.
Их результаты продемонстрировали общие механизмы, с помощью которых miR-17-92 опосредует прогрессирование cGVHD, а именно регулируя дифференцировку Т-хелперных клеток, активацию В-клеток, ответы зародышевых центров и продукцию аутоантител. Исследования клинической трансляции также показали, что блокада miR-17 облегчает протеинурию (при волчаночноподобном состоянии) и симптомы склеродермии.
«Механизм того, как miR-17-92 регулирует Т- и В-клетки, был очень последовательным. Другими словами, мы не обнаружили больших различий между моделями», — говорит Ву. «Итак, мы не только обнаружили новый механизм развития cGVHD, продемонстрировав, что эта miR-17-92 активно участвует в ответах T- и B-клеток, которые приводят к cGVHD, но мы также обнаружили, что блокирование miR-17 существенно снижает Симптомы цРТПХ у мышей. Это захватывающе, потому что они предоставляют убедительные доказательства того, что эта miR может быть хорошей мишенью для контроля цРТПХ после аллогенного ТКМ ».Хотя miR-17-92 хорошо изучена, ее роль в развитии cGVHD никогда ранее не определялась.
Поскольку cGVHD имеет патофизиологию, схожую с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, вполне вероятно, что эти результаты будут полезны для разработки новых методов лечения и профилактической терапии при других состояниях.«Мы очень рады опубликовать эту работу, потому что надеемся, что группа клинических исследований будет вдохновлена ??на дальнейшее развитие результатов наших исследований на пациентах», — говорит Ву.
Тем временем команда MUSC во главе с Yu продолжит свою работу и попытается расширить текущие результаты, исследуя, как другие miRs могут участвовать в регуляции функции T- и B-клеток во время аллогенного BMT.