Карлос А. Кастанеда, доцент кафедры биологии, химии и междисциплинарной нейробиологии, и Туи Дао, доктор химии, работали с убиквитином, крошечной молекулой, которая маркирует устаревшие белки в клетке. Недавно они обнаружили, что убиквитин устраняет капли убиквилина-2 (UBQLN2) в растворе.Открытие заслуживает внимания, говорит Кастанеда, потому что UBQLN2 — это ген, кодирующий белок, мутации которого вызывают БАС и различные типы деменции, такие как лобно-височная деменция (ЛВД).
«UBQLN2 обнаружен во включениях двигательных нейронов пациентов с БАС», — говорит он. «Мы показываем, что UBQLN2 подвергается разделению фаз жидкость-жидкость, при котором белки объединяются в богатые белком капли с образованием безмембранных органелл в клетках. Интересно, что дисфункция сборки и разборки безмембранных органелл становится общим патогенетическим механизмом БАС и других нейродегенеративных заболеваний. . "Ассоциация ALS поддерживает исследования этого дуэта, которые, в свою очередь, являются предметом большой статьи в журнале Molecular Cell (Elsevier, 2018).Среди других авторов — Брайан Мартыняк G’18, доктор философии на втором курсе. студент химического и биохимического факультетов лаборатории Кастанеды; члены исследовательской группы Дж.
Пола Тейлора из Детской исследовательской больницы Св. Джуда и Медицинского института Говарда Хьюза; и сотрудники лаборатории Хайди Хенли в SUNY Upstate Medical University.
«Мы хотим понять механизмы, которые заставляют двигательные нейроны дегенерировать при БАС», — говорит Кастанеда, ведущий сотрудник газеты. «Похоже, что гранулы патологического стресса — безмембранные органеллы, которые, как считается, образуются в результате разделения фаз жидкость-жидкость РНК-связывающих белков, — вызывают БАС и связанные с ним нарушения, приводящие к гибели клеток».Ученые знают, что когда эукариотическая клетка находится в состоянии стресса, она заставляет определенные белки и РНК образовывать стрессовые гранулы (SG). Хотя это нормальное поведение, сохранение SG или нарушение регуляции динамики SG может способствовать болезненным состояниям.
Кастанеда и Дао в сотрудничестве с группой Тейлора показали, что UBQLN2 был «завербован» в SG. «Это придает нашей работе потенциальную актуальность для ALS, поскольку мутации в UBQLN2 могут привести к дефектам либо сборки SG, либо разборки SG, либо того и другого», — говорит Кастанеда.В нервной системе есть миллиарды нейронов или нервных клеток. (В одном только мозгу их более 100 миллиардов.) Когда БАС атакует нейроны, соответствующие им мышцы ослабевают и умирают. Люди с БАС в конечном итоге теряют способность говорить, есть, двигаться или дышать.
Кастанеда, изучающий белки, связанные с нейродегенеративными и нервно-мышечными заболеваниями, объясняет, что мышечная слабость или жесткость обычно являются первым признаком БАС: «За ней следует атрофия и паралич мышц конечностей и туловища, а также мышц, контролирующих жизненно важные функции. . Среднее время выживания составляет три года после постановки диагноза ".Убиквитин и UBQLN2 являются частью того, что Кастанеда называет «механизмом контроля качества», который поддерживает белки на должном уровне в течение жизни клетки. (В отличие от других клеток, которые живут несколько дней или недель, нейроны обычно живут всю жизнь.) Любое нарушение гомеостаза белков обычно нарушает развитие и функцию нейронов.
«Мы постулировали — и в конечном итоге подтвердили с помощью микроскопии и спектроскопии ядерного магнитного резонанса, — что убиквитин нарушает разделение фаз жидкость-жидкость UBQLN2, — говорит Кастанеда, который присоединился к факультету Сиракуз в 2014 году. точка или другое ".Кастанеда в конечном итоге надеется перенаправить UBQLN2 из «убихинизированных» субстратов в SG в пути контроля качества белка. «UBQLN2 подобен шаттлу, доставляющему неправильно свернутые белки к заводам по переработке белка в клетке», — продолжает он. «В нормальных условиях SG рассеиваются, когда стрессовое состояние снимается.
Однако, если условие каким-либо образом нарушает сборку SG, ALS-связанные РНК-связывающие белки начинают агрегировать».Хотя от БАС нет лекарства, многие люди с этим заболеванием живут дольше благодаря клиническому лечению и двум лекарствам, одобренным FDA: рилузолу и радикаве.
Кастанеда оптимистично настроен, его новаторская работа с убиквитином и UBQLN2 позволит лучше понять молекулярные механизмы БАС и приведет к излечению. «UBQLN2 взаимодействует с другими РНК-связывающими белками, включая TDP-43, который обнаруживается в 97 процентах включений пациентов с диагнозом семейного или спорадического БАС», — говорит он. «Я с нетерпением жду возможности исследовать эти взаимодействия».Исследования показывают, что большинство людей, у которых развивается БАС, находятся в возрасте от 40 до 70 лет, причем это заболевание на 20 процентов чаще встречается у мужчин. Хотя ученые изо всех сил пытаются определить конкретную генетику или факторы окружающей среды, которые вызывают БАС, они обнаруживают, что ветераны вооруженных сил, особенно те, которые были задействованы в войне в Персидском заливе в 1990-91 годах, имеют в два раза больше шансов заболеть этой болезнью.
«Дефекты рециркуляции белка способствуют нейродегенерации», — говорит Кастанеда. «Чем больше мы понимаем биологические функции UBQLN2 — в частности, как его мутации приводят к БАС — тем лучше мы сможем разработать новые методы лечения».