Сообщая о результатах 20 марта в Nature Medicine, исследователи из Медицинского центра детской больницы Цинциннати предполагают, что блокирование сигнальных белков c-Fos и Dusp1 в рамках комбинированной терапии может вылечить несколько типов киназно-резистентных лейкозов и солидных опухолей.К ним относятся острый миелоидный лейкоз (AML), подпитываемый геном FLT3, рак легких, подпитываемый генами EGFR и PDGFR, рак груди, управляемый HER2, и хронический миелоидный лейкоз (CML), подпитываемый BCR-ABL, согласно Мохаммаду Азаму, доктору философии, ведущему специалисту. исследователь и сотрудник отдела экспериментальной гематологии и биологии рака.
«Мы думаем, что в течение следующих пяти лет наши данные изменят представление людей о развитии рака и таргетной терапии», — говорит Азам. «Это исследование определяет потенциальную ахиллесову пятку рака, вызванного киназой, и то, что мы предлагаем, предназначено для лечения, а не только для лечения».Слабое место — это обычная точка прохождения в клетках (узел передачи сигналов), которая, по-видимому, необходима для образования раковых клеток как при лейкемии, так и при солидных опухолях. По словам авторов исследования, узел образован сигнальными белками c-Fos и Dusp1.
Исследователи идентифицировали c-Fos и Dusp1 путем проведения глобального анализа экспрессии генов лейкозных клеток мышей и клеток хронического миелоидного лейкоза человека (ХМЛ), пожертвованных пациентами.ХМЛ — это рак крови, вызываемый ферментом тирозинкиназой, который образуется слитным геном BCR-ABL.
Этот гибридный ген является продуктом перемещенных хромосом с участием генов BCR (хромосома 22) и ABL (хромосома 9). Анализ клеток ХМЛ человека выявил чрезвычайно высокие уровни c-FOS и DUSP1 в BCR-ABL-положительных клетках, устойчивых к химиотерапии.Раковые спящие клеткиРаковые клетки часто становятся зависимыми от мутировавшего гена, который их вызывает, такого как BCR-ABL при хроническом миелолейкозе, управляемом киназой.
Большинство химиотерапевтических препаратов блокируют молекулярные пути, затронутые геном, чтобы остановить процесс болезни. В случае ХМЛ используется химиотерапия под названием иматиниб для блокирования тирозинкиназы, которая первоначально останавливает болезнь. К сожалению, терапевтический эффект носит временный характер, и лейкемия возвращается.Азам и его коллеги показывают на своих моделях ХМЛ, что передача сигналов от тирозинкиназы и белков факторов роста, которые поддерживают рост клеток (например, интерлейкинов IL3, IL6 и т. Д.), Сходятся, чтобы резко повысить уровни c-Fos и Dusp1 в раковых клетках.
Работая вместе, эти молекулы поддерживают выживание раковых стволовых клеток и минимальную остаточную болезнь. Спящие клетки ждут под экраном радара, чтобы снова разжечь болезнь, приобретая дополнительные генетические мутации после первоначально эффективной химиотерапии.
Азам говорит, что Dusp1 и c-Fos поддерживают выживание раковых стволовых клеток, увеличивая токсический порог, необходимый для их уничтожения. Это означает, что обычная химиотерапия иматинибом не устраняет остаточные стволовые клетки болезни.
Врачи не могут просто увеличить дозу химиотерапии, потому что она не нацелена на белки Dusp1 и c-Fos, которые регулируют порог токсичности.Ориентация на c-Fos и Dusp1После идентификации c-Fos и Dusp1 авторы протестировали различные комбинации лечения на мышиных моделях CML, человеческих клетках CML и мышах, трансплантированных клетками лейкемии человека.
Они также протестировали методы лечения В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL).Комбинации лечения включали: 1) индивидуальную терапию только ингибитором тирозинкиназы иматинибом; 2) индивидуальное лечение только ингибиторами c-Fos и Dusp1; 3) лечение всеми тремя комбинациями — иматинибом вместе с молекулярными ингибиторами c-Fos и Dusp1.Как и предполагалось, лечение одним иматинибом первоначально остановило прогрессирование ХМЛ, но лейкемия рецидивировала с продолжающимся присутствием остаточных клеток болезни. Лечение только ингибиторами c-Fos и Dusp1 значительно замедлило прогрессирование ХМЛ и увеличило выживаемость у большинства мышей, но не привело к излечению.
Лечение в течение одного месяца ингибиторами c-Fos / Dusp1 и иматинибом вылечило 90 процентов мышей с ХМЛ без признаков остаточных клеток болезни.Азам и его коллеги также указывают на интересную находку, касающуюся сольного лечения с удалением только c-Fos и Dusp1. Это устраняло экспрессию сигнальных белков и было достаточным, чтобы блокировать развитие B-ALL, искореняя болезнь на моделях мышей.
Следующие шагиАвторы подчеркивают, что, поскольку исследование проводилось на лабораторных моделях мышей, необходимы дополнительные исследования, прежде чем терапевтическая стратегия может быть проверена в клинических испытаниях.
Они продолжают текущее исследование, проверяя целевые показатели лечения c-Fos и Dusp1as для различных видов рака, вызванных киназой, включая определенные типы рака легких, рак груди и острые формы лейкемии.