Результаты опубликованы в журнале Nature.
«Благодаря нашим новым открытиям мы впервые можем визуализировать, как нейромедиатор глутамат открывает ионные каналы рецептора глутамата», — сказал Александр Соболевский, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной биофизики Колумбийского университета и старший автор статьи. «Это фундаментальный процесс, который напрямую влияет на обучение и память, и обнаружение его структурных детерминант было основной целью молекулярной нейробиологии с 90-х годов."
Большая часть сигналов в мозге запускается глутаматом, нейромедиатором, который активирует белки на поверхности нейронов, называемые рецепторами глутамата. Рецепторы глутамата лежат в основе множества высоких когнитивных функций, включая обучение и память.
Рецепторы AMPA — это рецепторы глутамата, которые открываются и закрываются очень быстро — менее чем за миллисекунду — и участвуют в быстрых процессах в мозге, таких как быстрое восприятие и реакция организма на окружающую среду.
Ранее лаборатория Соболевского расшифровала структуры рецептора AMPA отдельно и в комплексе с другими белками, которые регулируют скорость и силу синаптических связей. В текущем исследовании исследователи захватили рецептор AMPA в действии, поскольку глутамат активирует рецептор, позволяя ионам проходить через его канал и инициировать передачу сигналов в головном мозге.
Это дает первое точное представление о том, как рецепторы опосредуют функцию мозга.
Чтобы заморозить рецептор AMPA в активном состоянии, исследователи объединили его со старгазином, регуляторным белком, который побуждает канал открываться.
Сделанные ими изображения показывают, что когда присутствуют сигнальные молекулы, такие как глутамат, вход в рецептор AMPA, который состоит из четырех единиц, открывается, как радужная оболочка камеры, или апертура, открывая ее поры. Чтобы проводить ионы, рецептор увеличивает диаметр своего канала, а специальный канал, выстилающий поры, направляет ионы в клетку.
«Эти новые фундаментальные открытия имеют значение для нашего понимания нейротрансмиссии глутаматом, основным нейромедиатором нашего мозга», — говорит Эдвард С. Туми, кандидат наук в CUMC и первый автор статьи. "Понимание этих процессов повлияет на будущие исследования передачи сигналов рецептора глутамата при нейродегенеративных заболеваниях, а также на разработку лекарств."
Для изучения рецептора команда Соболевского использовала криоэлектронную микроскопию — метод, позволяющий получить массив двумерных изображений молекулы и объединить их в трехмерное структурное изображение. Метод был впервые предложен соавтором Иоахимом Франком, доктором философии, профессором биохимии, молекулярной биофизики и биологических наук в CUMC.
Дефекты рецепторов глутамата или процессов, которые они опосредуют, вовлечены в нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз и глаукома; психические расстройства, такие как тревога, депрессия, шизофрения и расстройства, связанные с употреблением наркотиков; а также при острых заболеваниях, таких как травма головного мозга и инсульт. Новая структура активного рецептора AMPA и понимание механизма активации создают прочную платформу для разработки терапевтических средств для лечения неврологических расстройств, связанных с дисфункцией рецептора глутамата.