DBA — это редкий тип анемии, которым страдают 5 человек на миллион. Для него характерны нарушения со стороны крови, низкий рост и пороки развития сердца, неба и рук.
Предыдущие обсервационные исследования показали, что около 20% этих пациентов заболевают различными типами рака в течение первых 46 лет жизни; в частности, лимфомы — опухоли крови, а также солидные опухоли, такие как рак толстой кишки, остеосаркома и гинекологический рак. В других исследованиях были разработаны модели на животных, которые воспроизводят характеристики этого типа анемии, но не предрасположенность к раку.Теперь исследователи CNIO достигли этого, работая над белком RPL11.
Они обнаружили, что мыши с частичным дефицитом RPL11 (то есть одна из двух копий гена неисправна) не только страдают от неправильного образования и созревания эритроцитов (вызывая анемию), но также предрасположены к лимфомагенезу — развитие лимфом.ВЛИЯНИЕ НА «СТРАЖНИКА ГЕНОМА»Пациенты с DBA обнаруживают изменения в рибосомных белках, которые принадлежат рибосомам, органеллам внутри клеток, которые отвечают за синтез белков. Однако, когда другие исследовательские группы создали модели животных с мутациями в некоторых из этих белков, эти модели животных испытали гематологические нарушения, типичные для анемии — красные кровяные тельца не производятся или не созревают должным образом — но о предрасположенности к раку не сообщалось.
Исследователи CNIO решили поработать конкретно над рибосомным белком RPL11, чтобы попытаться воспроизвести эту особенность на своей модели на животных, и им это удалось.Мануэль Серрано, возглавлявший исследование, объясняет, почему они решили сосредоточиться на этом белке: «Клеткам нужны рибосомы для правильного функционирования, чтобы размножаться и расти; мы знали, что когда что-то идет не так в этих органеллах, RPL11 работает как переключатель. который активирует ген p53, чтобы остановить пролиферацию клеток и образование опухолей; этот механизм называется рибосомным стрессом.
P53 является одним из основных генов-супрессоров опухолей, идентифицированных на сегодняшний день, в той степени, в которой его значимость для предотвращения рака привела к тому, что он был назван хранитель генома.Эта важная функция заставила нас подумать, что белок может играть решающую роль в предрасположенности к раку, наблюдаемой у пациентов с DBA: если RPL11 мутирует, он теряет способность активировать p53 для предотвращения опухолей, вызванных повреждением клеток. "Помимо нарушения нормальной функции гена-супрессора опухолей p53, мутации в RPL11 также увеличивают уровни онкогена MYC, белка, который при аномально высоких уровнях может способствовать развитию опухолей. «Мы считаем, что в DBA оба фактора в совокупности способствуют развитию рака», — говорит Люсия Моргадо-Паласин, исследователь и ведущий автор этой статьи. «Одним из следующих шагов в исследовании будет подтверждение того, что эта неисправность p53 и высокие уровни MYC также присутствуют у людей, страдающих этим типом анемии».УЛУЧШЕНИЕ DBA ТЕРАПИИЕсли результаты исследования подтвердятся на людях, это может означать качественный скачок в лечении анемии Даймонда-Блэкфана. «Сегодня им вводят кортикостероиды и делают переливания крови, которые только облегчают симптомы анемии за счет повышения уровня красных кровяных телец, — или они проходят трансплантацию костного мозга, окончательное лечение.
Однако ни один из этих методов лечения не затрагивает наблюдаемая предрасположенность к раку у этих пациентов. Наша животная модель будет очень полезна для изучения того, может ли какое-либо из существующих методов лечения рака быть эффективным против этой характеристики DBA », — говорит Джанлука Варетти, исследователь CNIO, который также участвовал в исследовании.