Возможно, удастся отменить злокачественное перепрограммирование для лечения метастатического рака поджелудочной железы, — сказал Оливер Макдональд, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии, микробиологии и иммунологии Медицинской школы Университета Вандербильта и ведущий автор исследования.Исследователи определили соединение, которое отменяет перепрограммирование и предотвращает образование опухолей в модельных системах.«Нам неизвестны другие агенты, которые избирательно действуют на агрессивные отдаленные метастатические заболевания, поэтому это было для нас огромным сюрпризом», — сказал Макдональд. «Мы очень рады разработке более селективных соединений для доклинических исследований».
Макдональд и его близкие сотрудники из онкологического центра Memorial Sloan Kettering и медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса пытались понять, как рак поджелудочной железы переходит от первичной опухоли в поджелудочную железу к метастатическому заболеванию в отдаленных тканях. По словам Макдональда, преобладающая теория прогрессирования рака — что оно обусловлено накоплением генетических мутаций, повышающих онкогенную «приспособленность» — верна для ранних стадий прогрессирования рака, но метастазы, похоже, находят новые способы улучшить их.«Интенсивные усилия по секвенированию ДНК, направленные на поиск генетических« драйверов »метастазов, от которых умирают пациенты почти в 80% случаев, пока что, мягко говоря, разочаровывают», — сказал он.Вместо того чтобы искать генетические изменения во время прогрессирования рака, Макдональд и его коллеги исследовали эпигенетику — модификации хромосомной ДНК и белков, которые контролируют функцию генов.
«Эпигенетику можно рассматривать как программное обеспечение, которое программирует функции оборудования ДНК», — сказал Макдональд. Исследователи изучили уникальный набор совпадающих образцов первичного и метастатического рака поджелудочной железы, собранных (путем быстрого вскрытия) у пациентов, умерших от агрессивного, широко метастатического заболевания.Кристин Якобуцио-Донахью, доктор медицины, доктор философии, которая сейчас работает в Мемориальном центре Слоан Кеттеринг, начала собирать образцы пациентов и изучать первичные и метастатические опухоли, когда она была преподавателем в Университете Джона Хопкинса.
Она и ее коллеги секвенировали геномную ДНК в образцах опухолей, но не обнаружили никаких новых мутаций гена-драйвера в образцах метастазов по сравнению с образцами первичной опухоли, сказал Макдональд, который прошел клиническую подготовку под руководством Якобуцио-Донахью в Johns Hopkins.После переезда в Вандербильт Макдональд продолжил сотрудничество с Якобуцио-Донахью и Эндрю Фейнбергом, доктором медицины, магистром здравоохранения, который также работает в Johns Hopkins и является признанным пионером в области эпигенетики рака.
«Это было невероятно продуктивное сотрудничество, которое объединило генетический опыт Криса и удивительные образцы пациентов, опыт Энди и оборудование мирового класса для секвенирования, а также нашу экспериментальную работу и анализ данных в Vanderbilt», — сказал Макдональд.Исследователи были удивлены, обнаружив массивные эпигенетические изменения в геноме отдаленных метастазов (возникающих в результате распространения раковых клеток через кровоток) по сравнению с подобранными первичными опухолевыми клетками и перитонеальным «карциноматозом», локализованной формой внутрибрюшных метастазов. не думали, что распространятся через кровоток.
По словам Макдональда, эпигенетические изменения в масштабе всего генома сгруппированы в определенных доменах хроматина и контролируются «изменениями экспрессии генов, которые определяют различные злокачественные признаки, включая способность образовывать опухоли». «Большая часть эпигенома перепрограммируется прямо в момент метастазирования».Для дальнейшего изучения перепрограммирования Макдональд провел метаболические исследования образцов с сотрудниками из Университета Дьюка.
Тщательно проанализировав длинные списки метаболитов, студентка бакалавриата Макдональд и Вандербильт Анна Ворд обнаружила, что отдаленные метастазы изменяют их метаболизм, потребляя избыточное количество глюкозы и направляя ее через пентозофосфатный метаболический путь. Определенный фермент в этом пути — фосфоглюконатдегидрогеназа (PGD) — оказался ключевым, позволяя превращать глюкозу в метаболиты, которые «могут напрямую подпитывать рост опухоли», — сказал Макдональд.Исследователи продемонстрировали, что блокирование фермента PGD генетически или с помощью фармакологического ингибитора обращает вспять эпигенетическое перепрограммирование и изменения экспрессии злокачественных генов, обнаруженные в отдаленных метастазах, а также сильно ингибируют их опухолеобразующую способность, не влияя на нормальные клетки или контроль перитонеального рака поджелудочной железы.
Кимберли Штауффер, аспирантка Вандербильта, сыграла важную роль в раскрытии эффектов ингибитора.Полученные данные могут помочь объяснить клиническую загадку — наблюдение, что метастатические опухоли часто кажутся очень быстро прогрессирующими по сравнению с первичными опухолями.Текущие исследования показывают, что раковые клетки поджелудочной железы, которые распространяются на органы, которые получают кровь, богатую глюкозой и другими питательными веществами, такие как печень и легкие, приобретают метаболическую адаптацию, чтобы использовать эти «природные ресурсы» для повышения своей онкогенной способности.
«Наши лабораторные данные, полученные на вскрытии образцов пациентов, взятых Крисом, показывают, что метастатические клетки у этих пациентов развили невероятно агрессивную комбинацию метаболических, эпигенетических изменений и изменений экспрессии генов, которые позволили им образовать множество опухолей за короткое время», — сказал Макдональд. «Однако, если вы задействуете фермент PGD, по крайней мере, в экспериментальных условиях, вы заблокируете их способность делать это».Макдональд работает с медицинскими химиками из Вандербильта над разработкой более селективных и мощных ингибиторов PGD для тестирования на животных моделях с конечной целью переноса этих ингибиторов в клинические испытания для пациентов с раком поджелудочной железы.