Многие ДНК-вирусы, включая HSV, подвержены эпигенетической регуляции, где продуктивная инфекция, персистентность и латентность частично определяются модуляцией хроматина, связанного с вирусными геномами. В течение ряда лет исследовательские лаборатории, в том числе Томас Кристи, доктор философии, главный исследователь Лаборатории вирусных заболеваний Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, сосредоточили свое внимание на изучении эпигенетической регуляции ВПГ. Вирус поражает значительную часть населения мира, и первичная инфекция и последующая рецидивирующая реактивация могут привести к заболеванию, варьирующемуся от легких поражений до тяжелых глазных или неврологических повреждений.
«Мы давно заинтересованы в регуляции генов немедленного раннего развития (IE) вируса простого герпеса, которые являются первым набором вирусных генов, которые экспрессируются при заражении», — сказала д-р Кристи. «Белки, кодируемые этими генами, являются очень важными регуляторами, и после экспрессии они способствуют литическому инфицированию, а также реактивации с латентного периода».EZH2 / 1 представляют собой ферменты гистон-лизин-N-метилтрансферазы, которые являются эпигенетическими репрессорами, которые подавляют транскрипцию генов посредством размножения репрессивных доменов хроматина, обогащенных H3K27me3. В настоящее время разрабатываются и оцениваются в клинических испытаниях рака несколько ингибиторов EZH2 / 1. «Некоторые специфические виды рака основаны на мутациях« усиления функции »в EZH2. Кроме того, было высказано предположение, что при некоторых формах рака эти ферменты репрессируют антионкогены, и лечение ингибиторами EZH2 / 1 может приводить к повторной экспрессии этих анти-онкогенов. онкогены ". — сказала доктор Кристи.
В новом исследовании исследователи оценили влияние серии этих ингибиторов EZH2 / 1 на ВПГ. Учитывая, что EZH2 / EZH1 участвует в подавлении экспрессии гена герпесвируса, исследователи ожидали увидеть индукцию экспрессии вирусного гена. Однако вместо этого они обнаружили, что ингибиторы приводят к снижению экспрессии гена HSV и литическому инфицированию in vitro и in vivo.«Эти ингибиторы подавляли экспрессию вирусного гена IE и литическую репликацию в культуре.
Они также подавляли инфекцию in vivo в модельной системе мышей и способствовали привлечению иммунных клеток хозяина к участкам инфекции», — сказала д-р Кристи. Анализ транскриптома показал, что препараты индуцируют ряд противовирусных и стрессовых путей, которые могут объяснить противовирусную активность этих соединений.
Эти результаты согласуются с другими исследованиями, в которых лечение линий раковых клеток этими ингибиторами усиливало экспрессию некоторых интерферон-чувствительных генов, включая цитокины.«Предыдущие исследования показали, что этот комплекс подавляет инфекцию HSV. Однако неожиданным было то, что лечение ингибиторами EZH2 / 1 усиливало клеточную противовирусную активность, и это преобладало над потерей прямой репрессии вирусного генома этим ферментным комплексом», — сказала доктор Кристи.
Исследователи также обнаружили, что лечение сенсорных ганглиев мыши, которые были латентно инфицированы ВПГ, приводило к усилению иммунных ответов в ганглиях, которые коррелировали со снижением реактивации вируса с латентного периода.Дополнительные эксперименты показали, что противовирусные эффекты ингибиторов EZH2 / 1 распространяются на другие ДНК-вирусы, включая цитомегаловирус человека и аденовирус-5, а также неродственный РНК-вирус Зика.Доктор Кристи предполагает, что ингибиторы EZH2 / EZH1 могут быть использованы для повышения врожденного иммунитета человека к появляющимся вирусам или вирусам, устойчивым к лекарствам. «Для новых вирусов, для которых нет немедленных методов лечения, это может быть что-то, что можно было бы использовать для повышения врожденного иммунитета человека. Это также может быть новым способом лечения инфекций путем повышения собственной способности инфицированной клетки бороться с вирусом. , — сказала доктор Кристи. «Многие вирусы, такие как вирусы герпеса, обладают механизмами, позволяющими обойти клеточные иммунные ответы.
Поразительно то, что эти вирусы не смогли избежать подавления, опосредованного этими ингибиторами».