Исследование, проведенное под руководством исследователей Института сердца Медицинского центра детской больницы Цинциннати, демонстрирует, что ген Gm7325 и его белок, который ученые назвали «миомергером», заставляют мышечные стволовые клетки слиться и развить скелетные мышцы, необходимые организму для движения и выживания. . Они также показывают, что myomerger работает с другим геном, Tmem8c, и связанным с ним белком «myomaker» для слияния клеток, которые обычно этого не делаются.В лабораторных испытаниях на эмбриональных мышах, сконструированных так, чтобы не экспрессировать миомер в скелетных мышцах, животные не развили достаточное количество мышечных волокон для жизни.
«Эти открытия стимулируют новые возможности клеточной терапии в регенеративной медицине», — сказал Дуглас Миллей, доктор философии, старший исследователь и научный сотрудник отдела молекулярной сердечно-сосудистой биологии в Cincinnati Children’s. «Это включает в себя возможность того, что клетки, экспрессирующие миомакер и миомергер, могут быть загружены терапевтическим материалом и затем слиты с больной тканью. Примером может служить мышечная дистрофия, которая является разрушительным генетическим заболеванием мышц. Технология слияния, возможно, может быть использована для получения мышечных клеток с нормальной копией отсутствующего гена ".Био-новаторство в обратном
Одна из молекулярных загадок, препятствующих развитию регенеративной терапии для мышц, — это открытие точных генетических и молекулярных процессов, которые заставляют стволовые клетки скелетных мышц (так называемые миобласты) слиться и сформировать поперечно-полосатые мышечные волокна, которые позволяют двигаться. Миллэй и его коллеги выявляют, разбирают и анализируют эти процессы в поисках новых терапевтических ключей.
По данным Национального института здоровья, генетические дегенеративные нарушения мышечной массы встречаются в десятках, но редко встречаются в общей популяции. Основные категории этих разрушительных болезней истощения включают: мышечную дистрофию, врожденную миопатию и метаболическую миопатию. Мышечные дистрофии — это группа из более чем 30 генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей слабостью и дегенерацией скелетных мышц, контролирующих движение. Самая распространенная форма — Дюшенн MD.
Молекулярное расследованиеПредыдущее исследование, проведенное Миллеем в 2014 году, идентифицировало миомакер и его ген с помощью биоинформатического анализа. Myomaker также необходим для слияния стволовых клеток миобластов. Однако из этой работы стало ясно, что миомейкер не работает в одиночку и нуждается в партнере для управления процессом слияния.
Текущее исследование показывает, что миомер является недостающим звеном для слияния, и что оба гена абсолютно необходимы для слияния, по словам исследователей.Чтобы найти дополнительные гены, регулирующие слияние, команда Миллея провела скрининг на те, которые активируются экспрессией белка под названием MyoD, который является первичным инициатором всех генов, образующих мышцы. Команда сосредоточилась на 100 основных генах, индуцируемых MyoD (включая GM7325 / myomerger), и разработала скрининг для проверки факторов, которые могут действовать внутри и через клеточные мембраны.
Они также искали гены, которые ранее не изучались, на предмет их роли в слиянии мышечных стволовых клеток. Эти анализы в конечном итоге указали на ранее не охарактеризованный ген, внесенный в базу данных — Gm7325.Затем исследователи протестировали культуры клеток и модели мышей, используя процесс редактирования генов под названием CRISPR-Cas9, чтобы продемонстрировать, как присутствие или отсутствие миомейкера и миомергера — как индивидуально, так и совместно — влияет на слияние клеток и формирование мышц.
Эти тесты показывают, что мышечные клетки с дефицитом миомергера, называемые миоцитами, дифференцируются и образуют сократительную единицу мышцы (саркомеры), но они не соединяются вместе, чтобы сформировать полностью функционирующую мышечную ткань.Смотря впередИсследователи основываются на своих текущих открытиях, которые, по их словам, создают систему для воссоздания слияния клеток в клетках млекопитающих — подвиг, еще не достигнутый биомедицинской наукой.Например, помимо эффектов слияния клеток миомейкера и миомергера, неизвестно, как миомейкер или миомергер индуцируют слияние клеточных мембран.
По словам Миллея, знание этих деталей будет иметь решающее значение для разработки потенциальных терапевтических стратегий в будущем. Это исследование идентифицирует миомер как белок, необходимый для развития мышц, с использованием клеточных культур и лабораторных мышей.
Авторы подчеркивают, что потребуются обширные дополнительные исследования, чтобы определить, можно ли применить эти результаты в клинических условиях.