Команда под руководством Стэнфорда провела серию экспериментов, показывающих, что подавление определенного белка в мышиной модели БАС или болезни Лу Герига может заметно продлить продолжительность жизни животного. В одном эксперименте ни одна из необработанных мышей прожила более 29 дней, в то время как некоторые из обработанных мышей жили более 400 дней.
Статья с описанием работы будет опубликована в Интернете 12 апреля в журнале Nature. В статье, подготовленной старшим автором Аароном Гитлером, доктором философии, доцентом генетики, и ведущим автором Линдси Беккер, аспирантом, подробно описан ряд экспериментов, которые вместе предлагают возможную стратегию лечения БАС.
В поисках другого подходаБАС — это заболевание, при котором нервные клетки головного и спинного мозга дегенерируют, что приводит к истощению мышц.
Пациенты постепенно теряют способность двигаться, говорить, есть или дышать, что часто приводит к параличу и смерти в течение двух-пяти лет. Это связано с факторами риска окружающей среды, такими как старость и служба в армии.
Кроме того, мутации в некоторых генах могут вызывать БАС. Как именно работает БАС, до сих пор плохо изучено, но знание того, какие гены задействованы, может указать исследователям на процессы внутри клеток, которые могут стать хорошими мишенями для лекарств.Одним из индикаторов БАС, как и других нейродегенеративных заболеваний, являются скопления белка в головном мозге.
При БАС эти сгустки или агрегаты состоят из белка, называемого TDP-43. Устранение TDP-43 и, следовательно, агрегатов TDP-43 может показаться хорошим способом предотвратить или вылечить ALS. Но клеткам для выживания нужен TDP-43, поэтому подавление самого TDP-43 — не лучшая идея.Нужен был другой подход.
Исследователи знали, что второй белок, атаксин 2, помогал клеткам выжить, когда TDP-43 образовывал токсичные скопления. В отличие от TDP-43, атаксин 2 не важен для выживания клетки, что делает его разумной терапевтической мишенью, сказал Гитлер.В предыдущем исследовании команда под руководством Стэнфорда показала, что когда атаксин 2 подавляется или блокируется в дрожжевых культурах и плодовых мушках, несущих ген TDP-43 человека, клетки становятся более устойчивыми к потенциальным токсическим эффектам скопления TDP-43. белок.
В еще одном исследовании Гитлер и его коллеги показали, что версии гена атаксина 2 человека, которые приводят к более стабильному белку атаксина 2 — и, следовательно, большему количеству белка — увеличивают риск развития БАС. Исследователи пришли к выводу, что если мутации, которые увеличивают количество атаксина 2, повышают риск БАС, возможно, снижение количества атаксина 2 защитит человека от БАС.Беккер использовал генно-инженерных мышей, нейроны которых продуцировали белок TDP-43 человека в больших количествах. У этих мышей есть некоторые черты, напоминающие БАС человека, в том числе скопление TDP-43 в их нейронах.
У этих мышей также есть трудности с ходьбой, и их продолжительность жизни обычно не превышает 30 дней.«Мы хотели выяснить, можем ли мы защитить этих мышей от последствий TDP-43, снизив количество атаксина 2», — сказал Гитлер.
Беккер генетически сконструировал этих мышей с БАС, чтобы они имели половину нормального количества атаксина 2, а также сконструировал других мышей, чтобы полностью лишить этого белка. Она обнаружила, что с половиной атаксина 2 мыши, подобные БАС, выживали намного дольше. «Но что действительно поразило, — сказал Беккер, — это то, что когда мы полностью удалили атаксин 2, выживаемость была беспрецедентной; некоторые мыши жили сотни и сотни дней».Профилактика, сработавшая на мышах
Затем команда Гитлера попробовала кое-что, что могло бы иметь более прямое терапевтическое значение: лечение мышей с помощью типа ДНК-подобного препарата, предназначенного для блокирования выработки атаксина 2. Эти так называемые «антисмысловые олигонуклеотиды» представляют собой цепочки синтетической ДНК, нацеленные на ген. и блокировать экспрессию белка, который он кодирует. Доставка антисмысловых олигонуклеотидов в нервную систему некоторых мышей с БАС позволяла им сохранять здоровье намного дольше, чем мышей с БАС, получавших плацебо.Подобный антисмысловой олигонуклеотид недавно был одобрен для испытаний на безопасность у педиатрических пациентов со спинальной мышечной атрофией, а другие антисмысловые олигонуклеотиды прошли испытания на безопасность — факторы, которые, по словам Гитлера, дают ему надежду на подобную стратегию для БАС.Беккер сказал, что исследование показало, что подавление атаксина 2 задерживает начало и замедляет прогрессирование БАС-подобного заболевания у мышей, у которых еще не проявлялись симптомы.
Другой вопрос, могут ли олигонуклеотиды или другие препараты, блокирующие белок, обратить вспять симптомы у уже больных мышей. «Это следующая серия экспериментов, над которыми мы работаем», — сказала она. По ее словам, поскольку скопление TDP-43 происходит почти во всех случаях БАС, нацеливание на атаксин 2 может быть широко эффективной терапевтической стратегией.