Варфарин, используемый для разжижения крови, широко назначается для предотвращения образования тромбов, которые могут вызвать инсульт, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), образование тромба в легких. Однако проблема с варфарином заключается в том, чтобы найти правильную дозу: слишком большое количество может вызвать опасное кровотечение, слишком маленькое может подвергнуть людей риску образования тромбов.
В результате людям, принимающим варфарин по разным показаниям, таким как фибрилляция предсердий, ортопедическая хирургия или механические сердечные клапаны, требуется регулярный анализ крови, чтобы контролировать, насколько быстро их кровь свертывается, что называется их МНО или международным нормализованным соотношением. МНО 4 или выше означает высокий риск серьезного кровотечения.
Кроме того, некоторые лекарства, алкоголь и продукты питания могут влиять на действие варфарина, как и варианты некоторых генов, которые, как сейчас известно, влияют на чувствительность к варфарину и метаболизм.Исследование Genetic InFormatics (ПОДАРОК) терапии варфарином для предотвращения ТГВ — первое испытание для количественной оценки преимущества фармакогенетического дозирования варфарина на клинические события — показало, что дозирование на основе генотипа было связано с 27-процентным снижением первичной конечной точки исследования. — сочетание смерти, подтвержденной венозной тромбоэмболии, передозировки варфарина (INR ? 4) и большого кровотечения — по сравнению с пациентами, получавшими дозировку, основанную на клинических данных. Поскольку во время испытания не было случаев смерти, исследователи не смогли оценить, снизило ли дозирование на основе генотипа смертность.«Клиническое дозирование варфарина осуществляется методом проб и ошибок.
Мы часто начинаем давать пациентам 5 мг в день и не выясняем, кто очень чувствителен к варфарину, пока их МНО не достигнет четырех или более, что указывает на передозировку», — сказал Брайан. Ф. Гейдж, доктор медицины, магистр медицины, профессор медицины Школы медицины Вашингтонского университета в Сент-Луисе и ведущий автор исследования. «Основываясь на наших результатах, по сравнению с оптимизированным клиническим дозированием, фармакогенетическое дозирование в целом лучше, что означает, что у этой группы пациентов была более низкая частота нежелательных явлений».Гейдж сказал, что клиническое дозирование, использованное в этом исследовании, вероятно, было лучше, чем стандартное дозирование, потому что в нем использовался компьютерный интерфейс в реальном времени, который оценивал терапевтическую дозу и предоставлял рекомендации по корректировке дозы в зависимости от возраста, роста, веса пациента, взаимодействия с ним. другие лекарства и другие клинические факторы. Исследование также показало статистически значимое улучшение контроля МНО, вторичной конечной точки исследования, среди пациентов, у которых доза варфарина была определена на основе генетической информации в дополнение к клиническим факторам.
Предыдущие исследования показали смешанные результаты относительно того, улучшило ли дозирование на основе генотипа контроль МНО; однако, по словам Гейджа, по сравнению с предыдущими исследованиями, исследование GIFT было значительно больше, в него был добавлен еще один ген (CYP4F2), и в него были включены пожилые пациенты (65 лет и старше) с высоким риском кровотечения.«До GIFT у нас было хорошее представление о том, как эти гены и клинические факторы влияют на дозу варфарина. Чего мы не знали, так это того, учитывает ли генотип улучшение результатов», — сказал Гейдж. «Оказывается, гены, регулирующие метаболизм и чувствительность к варфарину, а также использование витамина К, сильно различаются, поэтому мы не можем просто смотреть на пациентов и прогнозировать их терапевтическую дозу варфарина».
В этом многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании приняли участие 1597 участников в возрасте 65 лет и старше, перенесших плановую операцию по замене коленного или тазобедренного сустава (63,8% женщин, 91,1% европеоидов). Большинство пациентов были набраны в Госпитале специальной хирургии в Нью-Йорке, Вашингтонском университете в Сент-Луисе, а также в Университете штата Юта и компании Intermountain Healthcare в Солт-Лейк-Сити.
Гейдж сказал, что ортопедические пациенты подвержены высокому риску кровотечения и свертывания крови и обычно получают антикоагулянт после замены тазобедренного или коленного сустава, что позволяет исследователям определить, уменьшило ли дозирование на основе генотипа послеоперационные побочные эффекты. Участники были генотипированы по генетическим вариантам, которые влияют на чувствительность к варфарину (CYP2C9 * 2, CYP2C9 * 3), метаболизм варфарина (VKORC1) и рециркуляцию витамина K (CYP4F2).
Пациенты были рандомизированы для получения клинического дозирования или дозирования на основе генотипа (в дополнение к учитываемым клиническим факторам) с помощью алгоритмов; им также случайным образом назначали целевое МНО 1,8 или 2,5. В течение первых 11 дней терапии дозирование варфарина в обеих группах контролировалось веб-приложением, которое учитывало клинические факторы для всех пациентов и генотип участников, рандомизированных для дозирования на основе генотипа.
В большинстве (94%) случаев врачи назначали рекомендованную дозу. После 11 дней терапии они могли продолжить прием текущей дозы варфарина или внести коррективы. За пациентами наблюдали с помощью стандартного теста INR, и большинство участников прошли скрининг с помощью допплеровского ультразвукового исследования нижних конечностей через три-семь недель после артропластики для проверки на наличие сгустков.
Исследователи наблюдали за участниками в течение 90 дней и оценили первичный результат до 30-го дня (ТГВ и ПЭ, обнаруженные до 60-го дня, также были включены в первичный результат).Частота нежелательных явлений составила 14,7% в клинической группе и 10,8% в группе, управляемой генотипом, что означает снижение относительного риска на 27%.
Было отмечено значительное снижение значений МНО ? 4: с 9,8% в клинической группе до 6,9% при дозировании на основе генотипа. Однако, если рассматривать события сами по себе, значительного снижения ТГВ / ТЭЛА или серьезных кровотечений между двумя группами не наблюдалось. Через 30 дней наблюдения ни один участник не умер, и один был потерян для последующего наблюдения.
«Испытание GIFT — пример персонализированной медицины», — сказал Гейдж. «Если пациент остается в безопасном диапазоне МНО, варфарин является невероятно эффективным и безопасным лекарством. Если правильно подобрать дозу с самого начала, мы с меньшей вероятностью получим у пациента передозировку и сможем снизить риск осложнений. Этот подход особенно важен для пожилых пациентов. Варфарин — это лекарство, которое чаще всего заставляет пожилых пациентов обращаться в отделение неотложной помощи ».
Гейдж сказал, что будущие исследования могут объединить ПОДАРОК ??с предыдущими фармакогенетическими испытаниями в метаанализе и должны определить, какие другие генетические вариации предсказывают реакцию на антикоагулянты. Кроме того, поскольку клинические и генетические факторы, влияющие на требования к дозировке варфарина, различаются в зависимости от расы, могут быть полезны алгоритмы дозирования, адаптированные к родословной.
Гейдж выразил надежду, что генетические и клинические алгоритмы дозирования будут интегрированы в электронные медицинские записи.«Есть надежда, что, когда врач начнет выписывать варфарин, электронные медицинские записи дадут разумные рекомендации, которые помогут врачу подобрать правильную дозу», — сказал он.
Исследование GIFT финансировалось Национальным институтом сердца, легких и крови; Центры услуг Medicare и Medicaid оплатили генотипирование и некоторые ультразвуковые допплеровские исследования.