Исследование, проведенное Мунисвами Мадеш, доктором наук, доцентом кафедры биохимии Центра сердечно-сосудистых исследований и Центра трансляционной медицины Медицинской школы университета Темпл (TUSM), показывает, что белок, спастическая параплегия 7 (SPG7) , является центральным компонентом так называемой поры с переходной проницаемостью (PTP), белкового комплекса в митохондриальной мембране, который опосредует некротическую гибель клеток (смерть, вызванную повреждением клетки).Идентификация SPG7 знаменует собой серьезный прогресс в понимании учеными того, как PTP влияет на некроз. Хотя молекулярные части поры были впервые описаны в 1976 году, до сих пор не удалось обнаружить. «Единственным известным молекулярным компонентом PTP до нашего открытия SPG7 был белок CypD, который необходим для функции пор», — пояснил доктор Мадеш.
Чтобы идентифицировать гены, которые модулируют открытие PTP, вызванное перегрузкой кальцием или повышенными уровнями активных форм кислорода (ROS) — двух основных факторов, вызывающих митохондриальную дисфункцию и гибель клеток через открытие пор — команда доктора Мадеша разработала скрининг на основе РНК-интерференции. в котором активность каждого исследуемого гена подавлялась или подавлялась, чтобы изучить его влияние на уровни кальция в митохондриях. Исследователи начали с панели из 128 различных генов, но после первоначального скрининга сузили поле до 14 компонентов-кандидатов PTP. Последующие эксперименты показали, что потеря только одного из них — SPG7 — препятствовала открытию пор.Многое из того, что известно о PTP, получено из исследований митохондрий при заболеваниях.
При патологических состояниях, особенно связанных с гипоксией (дефицитом кислорода), кальций и АФК накапливаются в митохондриях, вызывая их набухание и побуждая PTP открываться. Поскольку открытие пор нарушает поток электронов и протонов через митохондриальные мембраны, который обычно поддерживает выработку энергии, это приводит к катастрофическому падению уровней клеточной энергии.При отсутствии заболевания остается неясным, как именно PTP помогает поддерживать нормальную клеточную физиологию.
По словам доктора Мадеша, «В физиологических условиях SPG7 может функционировать через временные поры, высвобождая токсичные метаболиты, накопившиеся в митохондриях». Он планирует изучить эту возможность на моделях животных с нокаутом.
Доктор Мадеш также объяснил, что новые открытия могут помочь в разработке новых терапевтических средств для лечения различных состояний, от сердечной недостаточности и инсульта до рака и нейродегенерации — все из которых в той или иной степени связаны с гипоксией и митохондриальной дисфункцией. При этих заболеваниях, если бы можно было предотвратить открытие PTP, митохондрии потенциально могли бы продолжать функционировать и можно было бы предотвратить гибель клеток.
Вместе с коллегами из TUSM доктор Мадеш планирует изучить влияние ингибиторов SPG7 на животных и, возможно, на людей.