«Поскольку в этом процессе участвует единственный фермент, это может быть целевым решением», — сказал старший автор исследования Гэри Д. Ву, доктор медицинских наук, заместитель начальника отдела исследований в отделении гастроэнтерологии Медицинской школы Перельмана. Пенсильванский университет. «Идея заключалась бы в том, чтобы мы могли« спроектировать »состав микробиоты каким-то образом, который не имел бы этого конкретного».Дисбаланс в микробиоме кишечника — больше «плохих» бактерий, чем «хороших» — известен как дисбактериоз, который вызывается факторами окружающей среды, такими как воспаление кишечника, антибиотики или диета. Считается, что дисбактериоз кишечника вызывает болезнь Крона и другие заболевания, но механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, не до конца понятны исследователям, стремящимся установить более здоровый бактериальный баланс для пациентов.
Болезнь Крона — это воспалительное заболевание кишечника, которым страдает почти миллион детей и взрослых в Соединенных Штатах.В серии исследований на людях и мышах исследователи обнаружили, что тип «плохих» бактерий, известных как Proteobacteria, питающихся мочевиной, продуктом жизнедеятельности, который может снова попадать в толстую кишку, играет важную роль в развитии дисбактериоза.«Плохие» бактерии, содержащие фермент уреазу, превращают мочевину в аммиак (азотный метаболизм), который затем реабсорбируется бактериями с образованием аминокислот, связанных с дисбактериозом при болезни Крона. «Хорошие» бактерии могут не реагировать подобным образом и, таким образом, могут служить потенциальным терапевтическим подходом для преобразования микробиома в более здоровое состояние и лечения болезни.
«Исследование важно, потому что оно показывает, что перемещение азота в бактерии является важным процессом в развитии дисбактериоза», — сказал Ву. «Это также доказывает, что использование одного фермента может изменить конфигурацию всего состава кишечной микробиоты».Исследование было проведено Ву и его коллегами из Penn Medicine and Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) в рамках программы PennCHOP Microbiome Program при финансовой поддержке Фонда Крона и Колита.
Чтобы изучить роль метаболизма азота в дисбактериозе, исследователи провели метаболомный анализ малых молекул в образцах фекалий 90 пациентов с болезнью Крона из исследования Детского продольного исследования элементарного питания и состава микробиоты стула (ПОЖАЛУЙСТА) и 26 здоровых детей.Результаты показали, что фекальные аминокислоты, являющиеся результатом бактериального метаболизма азота, были в значительной степени связаны с болезнью Крона, дисбактериозом и обилием протеобактерий у пациентов. Это побудило исследователей отслеживать активность метаболизма азота на моделях мышей, чтобы помочь выявить механизмы, которые могут быть мишенями для лечения болезни.Чтобы показать, что уреаза регулирует метаболизм азота в бактериях и приводит к дисбактериозу, поверхность микробиома должна быть очищена до того, как микробиота может быть преобразована в определенную конфигурацию.
Ранее исследователи показали, что предварительная обработка мышей антибиотиками (ванкомицин и неомицин) и полиэтиленгликолем (ПЭГ), очищающим кишечник средством, используемым пациентами при подготовке к колоноскопии, значительно снизила бактериальную нагрузку, чтобы создать возможность для недавно появившегося бактериального сообщества. самих себя.Используя этот подход, в текущем исследовании исследователи показали, что прививка предварительно обработанных мышей одним видом бактерий, Escherichia coli, значительно изменила микробиом кишечника в зависимости от присутствия уреазы. Мыши, которым вводили уреазо-отрицательную E. coli, не приводили к дисбактериозу, в то время как мыши с уреаз-положительной E. coli приводили. Уреаза-положительная кишечная палочка также усугубляла колит у мышей.
Как и в случае с мышами, лечение пяти людей теми же двумя антибиотиками и ПЭГ также успешно снизило бактериальную нагрузку в их кишечном тракте в 100000 раз, что позволяет предположить, что можно разработать состав микробиоты кишечника у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника.«Теперь, когда мы можем эффективно снизить бактериальную нагрузку на людей, теперь возможно преобразовать микробиоту в другую конфигурацию таким же образом, как мы достигли того, что мы достигли на мышах», — сказал Ву. «Хотя мы сейчас ближе, впереди еще много работы».
Фактически, команда Penn и CHOP в настоящее время проводит терапевтическое клиническое исследование у пациентов с рефрактерной болезнью Крона, используя стратегию, основанную на данных этого исследования, которая фокусируется на глубоком изменении микробиоты кишечника.«Результаты этого исследования и анализ собранных биологических образцов станут важным первым шагом в создании технологической платформы для разработки полезного состава кишечной микробиоты для лечения воспалительных заболеваний кишечника», — сказал Ву.