Два новых исследования, проведенных Медицинской школой Университета Кейс Вестерн Резерв, описывают, как воспалительная реакция на псориаз может изменить уровни нескольких молекул иммунной системы, в конечном итоге увеличивая риск тромбоза у человека, который может включать смертельные тромбы.Исследования пересекаются на определенной молекуле, называемой интерлейкином 6 или IL-6.
У пациентов с псориазом высокий уровень IL-6 в коже, и исследователи предположили, что он может быть причиной заболевания или сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью также наблюдается высокий уровень ИЛ-6 в крови.
Молекула известна тем, что вызывает сверхактивные иммунные реакции в коже, такие как та, которая вызывает перепроизводство клеток кожи при псориазе.«Мы хотели изучить механизмы, с помощью которых воспаление кожи способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний», — сказала Николь Уорд, доктор философии, доцент дерматологии Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв. «На нескольких моделях мышей мы показали, что удаление IL-6 снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, но не избавляет от псориаза, если не сочетается с другими вмешательствами».В клинических испытаниях псориаза блокирование ИЛ-6 не увенчалось успехом. Результаты испытаний показывают, что ингибиторы ИЛ-6 ненадежно улучшают состояние кожи и даже могут вызывать спонтанный псориаз у людей, у которых его раньше не было.
Сказал Уорд: «Недостаточно просто удалить одну эту молекулу».В недавнем исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Investigation Insight, Уорд обратила внимание на белок MRP14, который использовался для прогнозирования риска сердечного приступа в определенных группах населения.
Люди с аутоиммунными заболеваниями, такими как псориаз, имеют высокий уровень MRP14 в крови, а ген, кодирующий MRP14, расположен рядом с генами псориаза. Уорд и его коллеги подозревали, что MRP14 может способствовать как воспалению кожи, так и сопутствующим сердечно-сосудистым заболеваниям у пациентов с псориазом.
Исследователи удалили ген, кодирующий MRP14, у мышей с псориазом, надеясь, что это уменьшит тромбоз.«Неутешительный результат заключался в том, что после двух лет работы он не оказал никакого влияния на воспаление кожи или сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания», — сказал Уорд. «Мыши с дефицитом MRP14 с псориазом были полностью такими же, как и обычные мыши с псориазом — все они имели одинаковый уровень воспаления кожи и тромбоза».
Но в науке отрицательные результаты по-прежнему остаются результатами. Исследователи искали механизмы, которые могли бы объяснить полученные данные. У мышей с псориазом с дефицитом MRP14 все еще было много IL-6 в коже, а также две другие провоспалительные молекулы, называемые IL-23 и IL-17. Уорд предположил, что IL-23 и IL-17 могут быть частью «обходного» механизма у мышей, который компенсирует нехватку MRP14 и устойчивое воспаление кожи.
«ИЛ-23 и ИЛ-17 являются мишенями для всех новейших лекарств от псориаза», — сказал Уорд. Эти две молекулы стали важнейшими медиаторами аутоиммунитета и могут быть использованы для улучшения состояния кожи при псориазе. Когда исследователи заблокировали эти молекулы у своих генетически модифицированных мышей, воспаление кожи и тромбоз исчезли.
Мало того, что ИЛ-6 в коже попал. Сказал Уорд: «Мы обнаружили, что блокирование IL-23 / IL-17 снижает количество кожного IL-6 у мышей с дефицитом MRP14 псориаза и обращает вспять тромбоз». Но исследователи косвенно снизили уровень IL-6 и хотели увидеть, что случилось с мышами, страдающими псориазом, когда они удалили IL-6 напрямую, а не через другие молекулы. «Не существует прямых подходов к блокировке IL-6 в моделях мышей», — сказал Уорд. «Поэтому мы потратили месяцы на генетическую инженерию наших мышей, страдающих псориазом, так, чтобы у них не было гена, кодирующего IL-6».
Используя своих недавно созданных животных с псориазом с дефицитом ИЛ-6, она смогла продемонстрировать, что тромбоз исчез. Однако у мышей все еще наблюдалось псориазное воспаление кожи.
Во втором исследовании, опубликованном в Journal of Investigative Dermatology, Уорд идентифицировала несколько молекул иммунной системы, на которые повлияла генетическая делеция IL-6 у ее мышей с псориазом. Сказал Уорд: «Мы были удивлены, увидев компенсаторное увеличение других провоспалительных молекул, которые, как мы знаем, критически участвуют в поддержании воспаления кожи. Возможно, что эти факторы также увеличиваются в коже пациентов с псориазом и объясняют, почему они клинически не реагируют на IL. -6 блокада ». Подобно другим ее экспериментам, иммунная система использовала компенсаторный механизм для поддержания псориазоподобного воспаления кожи у мышей без IL-6.
Мыши с дефицитом ИЛ-6 все еще болели псориазом, как и пациенты в клинических испытаниях.Команда успешно разделила исходы псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний. Уорд пришел к выводу, что, хотя блокирование IL-6 само по себе не может предотвратить псориаз, его уровни играют центральную роль в тромбозах, вызванных воспалением кожи. Полученные данные также могут помочь объяснить, как альтернативные молекулы иммунной системы могут обойти определенные методы лечения псориаза.
«В науке не все работает постоянно, — сказал Уорд. «Вы должны копнуть глубже и найти что-то интересное из экспериментов, которые не работают так, как вы хотите». Следующим шагом исследователей будет определение того, как IL-6 взаимодействует с компонентами стенок крови и сосудов, связанными с тромбозом.
Вместе эти исследования могут проложить путь к новым методам лечения, снижающим риск сердечных заболеваний у людей, живущих с псориазом.