Помимо демонстрации того, что стабилизация SOD1 защищает клетки, подобные двигательным нейронам, новое исследование также является первым, демонстрирующим способ мутации связанной с заболеванием SOD1 с целью его стабилизации, предлагая новые захватывающие возможности для поиска лекарств, которые потенциально могут предотвратить болезнь или замедлить ее прогрессирование.«Выявленная мутация имитирует естественный процесс, называемый фосфорилированием, что позволяет предположить, что может существовать естественный или эндогенный механизм стабилизации SOD1 в клетках и предотвращения образования токсичных олигомеров у людей без болезней», — сказал старший автор Николай Дохолян, доктор философии. , заслуженный профессор биохимии и биофизики Университета Калифорнии Майкл Хукер. «Понимание клеточных механизмов, приводящих к фосфорилированию SOD1, не только дает представление о том, как клетки реагируют на токсичные скопления SOD1, но и потенциально может предложить понимание новых фармацевтических стратегий, направленных на стимулирование фосфорилирования SOD1.
Это наша ближайшая цель».Пациенты с БАС страдают от постепенного паралича и ранней смерти в результате потери двигательных нейронов, которые имеют решающее значение для движения, речи, глотания и дыхания. В исследовании, опубликованном в прошлом году, команда Дохоляна обнаружила, что SOD1 образует временные группы из трех, известные как «тримеры», и что эти группы способны убивать клетки, подобные двигательным нейронам, выращенные в лаборатории.
При правильном функционировании SOD1 существует парами из двух структур, известных как «димеры».«Идея заключалась в том, что если мы сможем стабилизировать SOD1 в первую очередь, мы потенциально сможем предоставить способ предотвратить это заболевание на ранней стадии», — сказал Ченг Чжу, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Дохоляна и автор нового исследования. . «Наши результаты показывают, что стабилизация SOD1 может увеличить жизнеспособность клеток».
Результаты могут быть особенно актуальны для подгруппы случаев БАС — примерно от 1 до 2 процентов — которые связаны с вариациями в белке SOD1. Однако SOD1 участвует в образовании токсичных скоплений даже у пациентов без мутаций в их генах SOD1, что позволяет предположить, что стабилизация белка может принести пользу и многим другим пациентам.Поскольку тримеры SOD1 распадаются почти сразу после образования, исследовательская группа сначала использовала компьютерное моделирование, чтобы сделать обоснованные предположения о том, какие типы модификаций могут привести к слипанию SOD1 или предотвратить его.
Их модели показали, что добавление фосфатной группы, известное как фосфорилирование, может помочь стабилизировать белок. Известно, что фосфорилирование влияет на функционирование белков в контексте многих клеточных процессов.Чтобы проверить эту гипотезу, команда создала генетическую мутацию, которая имитирует добавление фосфатной группы к белкам SOD1 в клетках, подобных двигательным нейронам, выращенных в лаборатории. Культивируемые клетки, которые они использовали, были разработаны в рамках более ранней работы по моделированию механизма, лежащего в основе БАС, и уже имели одну мутацию, которая заставляла белки SOD1 образовывать токсичные скопления.
«Когда мы трансфицировали эту новую мутацию в клетки вместе с мутацией болезни, она фактически спасла от токсичности; она заставила клетки не умирать», — сказал Джимми Фэй, аспирант UNC и бывший лаборант, который работал над исследованием. Вместо того, чтобы быть убитыми токсичными скоплениями SOD1, клетки выжили благодаря мутации, имитирующей фосфорилирование.
Полученные данные открывают два новых пути для определения возможных мишеней лекарств для лечения БАС. Один из них — найти способы стимулировать фосфорилирование SOD1 в двигательных нейронах пациента. Другой — поиск других способов стабилизировать SOD1 там, где он имеет тенденцию к слипанию.
«Теперь мы видим путь вперед», — сказала Фэй. «Мы знаем, что эта мутация стабилизирует SOD1, и надеемся, что сможем найти лекарство, которое заставляет белок действовать таким образом. Медленно собирая по кусочкам более обширную историю того, как действует SOD1, мы надеемся, что это может быть полезно в исследованиях лекарств, чтобы попробовать чтобы понять, как запланированным образом повлиять на поведение этого белка ".
Полученные данные также могут помочь понять, почему одни люди заболевают БАС, а другие — нет. Если обнаружено, что фосфорилирование SOD1 является обычным явлением у людей без БАС, это может указывать на то, что дефекты, ведущие к снижению фосфорилирования, играют роль в дестабилизации SOD1, даже у людей без вредных мутаций SOD1.