Нарушение агрегации белков в головном мозге является признаком нескольких нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона. При прионных заболеваниях, таких как болезнь Крейтцфельда-Якоба, агрегаты аномально свернутых версий белка PrP вызывают гибель клеток мозга. Использование антител против PrP для нацеливания на такие агрегаты и опосредования их разрушения иммунной системой было предложено в качестве терапии с оговоркой, что такие антитела сами могут быть токсичными.
В связи с публикацией, казалось бы, противоречивых отчетов о потенциальной нейротоксичности антител против прионного белка у мышей, Адриано Агуцци из Университета Цюриха, Швейцария, и его коллеги решили тщательно протестировать несколько антител одновременно. Исследователи изучили, влияет ли на токсичность то, где и как антитела были доставлены в мозг, доза антител, с какой областью белка PrP связываются антитела, а также генетический фон мышей.Они обнаружили, что для некоторых антител токсичность строго зависела от введенной дозы, результаты, которые могут объяснить некоторые из, казалось бы, разных предыдущих результатов.
Другие проверенные факторы, в том числе целевые области (или эпитопы) белка PrP, с которыми связываются антитела, также, по-видимому, влияют на токсичность по крайней мере некоторых антител.Поскольку исследователи наблюдали токсичность для большинства антител, которые связываются с так называемой глобулярной областью PrP, они пришли к выводу, что такие антитела могут не подходить для иммунотерапии.
Напротив, поскольку в тестах антител против гибкого хвоста PrP не было обнаружено токсичности, они предполагают, что это могут быть более многообещающие кандидаты.«Таким образом, — говорят они, — эти данные показывают, что профиль эффективности (то есть лечебная эффективность по сравнению с потенциальной токсичностью) анти-прионных антител сложен и зависит как от внутренних факторов, таких как, что особенно важно, от природы задействованного эпитопа. и внешние факторы, такие как путь введения. Подробный анализ и картирование задействованных эпитопов и, что наиболее важно, соответствующие исследования повышения дозы in vivo являются необходимым условием не только для подготовки клинических испытаний на людях, но и во избежание сообщения противоречивых, сбивающих с толку и потенциально вводящих в заблуждение результатов ".