«Наше исследование впервые выявило и подтвердило аргининметилтрансферазу как новую генетическую уязвимость в PDAC», — сказал Джулио Драетта, доктор медицины, доктор философии, профессор геномной медицины и директор Института прикладных онкологических наук (IACS) в Онкологический центр доктора медицины Андерсона Техасского университета. «Эти данные убедительно указывают на роль PRMT1 в развитии PDAC и указывают путь к разработке методов лечения пациентов, отчаянно нуждающихся в инновационных решениях».Результаты исследования будут доложены 3 апреля на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака в Вашингтоне, округ Колумбия.Различные схемы лечения не смогли улучшить выживаемость пациентов с PDAC, что вызывает острую потребность в поиске лекарств, необходимых для поддержания опухоли. Команда Драетты разработала платформу in vivo под названием «Смертельность in vivo на основе пациента для оптимизации лечения» (PILOT), технологию, позволяющую системно определять уязвимость опухолей в опухолях, полученных от пациентов.
С помощью PILOT они обнаружили новые эпигенетические драйверы в PDAC, включая PRMT1 в опухолях, которые несут мутации KRAS на фоне p53. KRAS и p53 — это гены, часто связанные с раком.
«Благодаря этой оценке эпигенетических регуляторов мы определили, что PRMT1 является наиболее успешным в этих опухолях, полученных от пациентов», — сказала Вирджиния Джулиани, доктор философии, старший научный сотрудник IACS. «Эта новая зависимость была впоследствии подтверждена на множестве моделей поджелудочной железы, полученных от пациентов».Команда подтвердила, что генетический «нокдаун» PRMT1 значительно нарушает рост клеток PDAC in vitro за счет использования инструментов генетического редактирования, включая CRISPR и малую шпилечную РНК (shRNA). Это коррелирует с глобальным снижением метилирования аргинина, который контролирует множественные клеточные процессы, включая репликацию ДНК и репарацию ДНК.
«Мы также подтвердили роль PDAC в поддержании опухоли, поскольку ингибирование PRMT1 на мышиных моделях, полученных от пациентов, значительно ингибировало рост опухоли и увеличивало выживаемость», — сказал Джулиани. «Эти данные предполагают, что ингибирование PRMT1 малыми молекулами может быть эффективной терапевтической стратегией при раке поджелудочной железы».Команды MD Anderson’s и Центра совместных клинических испытаний используют платформу PILOT для исследования новых уязвимостей среди подтипов опухолей с целью определения целей для терапевтических разработок.
PRMT1 — одна из нескольких эпигенетических зависимостей, которые были идентифицированы с использованием этого подхода.