«Это трансформирует», — говорит член Whitehead Ричард Янг. «Эта карта позволяет нам предсказать, как гены регулируются в нормальных клетках и как они регулируются неправильно при болезни, с гораздо большей точностью, чем раньше».Чтобы регулировать экспрессию гена, регуляторный элемент должен контактировать со своим геном-мишенью.
Посредством образования петель партнеры элемента / гена, которые далеки друг от друга в линейной ДНК, могут быть сведены вместе. Большинство болезненных мутаций происходит в регуляторных элементах, но если партнерство между кажущимся обширным геном и регуляторным элементом неизвестно, данные о мутациях имеют ограниченное применение.
Этот черновой вариант карты, который может помочь ученым предсказать отношения между мутировавшими элементами и их генами-мишенями, описан в Интернете в журнале Cell Stem Cell.«Размышляя о болезни, мы должны думать о структуре генома в трехмерном пространстве, потому что именно так мы теперь понимаем, что гены регулируются», — говорит Сюн Цзи, научный сотрудник лаборатории Янга и соавтор книги. Бумага Cell Stem Cell.
С ним соглашается один из соавторов Джи, аспирант Дэниел Дадон. «Эта трехмерная информация помогает нам интерпретировать регуляторные и мутационные данные с беспрецедентной точностью. Это не просто набор генов и регуляторных элементов в ядре — это высокоорганизованная структура, обеспечивающая функцию».Предыдущие исследования ES-клеток мышей, проведенные лабораторией Янга и другими, показали, что ДНК хромосомы сформирована в петли, которые закреплены в своих основаниях белками, называемыми CTCF. Преимущества петель двоякие.
Во-первых, петли помогают организовать и упаковать два метра ДНК, чтобы поместиться в ядро ??диаметром примерно 5 микрометров. Во-вторых, каждая петля создает изолированное окружение, которое ограничивает действие регуляторного элемента генами, находящимися в той же петле.
Как утверждает аспирант и соавтор Диего Борхес-Ривера, «трехмерная форма генома является ключевым механизмом, лежащим в основе регуляции генов».Изучая человеческие ES-клетки, ученые из лаборатории Янга и лаборатории члена-основателя Уайтхеда Рудольфа Яениша создали исходную карту генома, состоящую из 13000 петель, созданных якорями CTCF, и определили, что средняя изолированная окрестность составляет 200 т.п.н. в длину и содержит единственный ген. . Команда обнаружила, что большинство картированных якорных сайтов CTCF в геноме человеческих ES-клеток сохраняется в других типах клеток человека и, кроме того, что эти якорные последовательности петли высококонсервативны в геномах приматов.
Такая удивительная степень сохранности указывает на то, что эти окрестности создают фундаментальную основу для регуляции генов, которая поддерживается на протяжении всего развития и между видами.В следующем открытии, которое подчеркивает важность трехмерной структуры генома для здоровья человека, команда Уайтхеда обнаружила, что якорные области CTCF мутированы в широком спектре раковых клеток.
Команда предсказывает, что эти новые карты генома человека обеспечат основу для лучшего понимания генетических изменений, вызывающих множество дополнительных заболеваний.