Примерно 10-15% пациентов европеоидной расы и 30-35% азиатских пациентов с НМРЛ имеют мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), на которую можно успешно воздействовать ингибиторами EGFR, называемыми ингибиторами тирозинкиназы (TKI), такими как эрлотиниб, гефитиниб и афатиниб. Однако у этих пациентов в конечном итоге разовьется устойчивость к терапии EGFR TKI, и дополнительная мутация EGFR, называемая T790M, составляет 60% этой приобретенной устойчивости.Профессор Жан-Шарль Сориа, председатель отдела разработки лекарств онкологического кампуса Густава Русси, Франция, расскажет участникам симпозиума: «В настоящее время не существует утвержденных таргетных методов лечения пациентов с мутантным раком легких EGFR, у которых развивается мутация T790M, что означает их заболевание. неизбежно ухудшится.
Роцилетиниб (CO-1686) — новый и мощный пероральный ингибитор EGFR, разработанный для избирательного воздействия как на начальные активирующие мутации EGFR, так и на мутацию устойчивости к T790M. Это соединение сохраняет нормальный (дикого типа) EGFR, а это означает что он вызывает гораздо меньше токсических побочных эффектов, чем другие ингибиторы EGFR. Следовательно, он может принести пользу пациентам как в качестве терапии первой, так и второй или более поздней линии, обеспечивая длительный клинический эффект и более низкий профиль токсичности по сравнению с нынешними Терапия ингибиторами EGFR.
Текущие TKI ингибируют нормальный EGFR, а также мутантный EGFR, вызывая кожные высыпания, похожие на угри, и паронихию — воспаление складок ткани вокруг f. ногти на пальцах рук и ног — и то, и другое может быть очень неприятным для пациентов ».Пациенты с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR, с мутацией устойчивости T790M или без нее, были включены в клиническое исследование фазы I / II в центрах Европы, Австралии и США; Набор пациентов для фазы I исследования начался в марте 2012 года, а для части фазы II — в августе 2013 года.
В части фазы I исследования были изучены два препарата и несколько доз и режимов приема рокилетиниба; 625 мг два раза в день непрерывно таблетированной формы соли гидробромида (HBr) рокилетиниба были определены как основная доза, график и состав для фазы II исследования.К октябрю 2014 года 179 пациентов получали лечение терапевтическими дозами (либо 900 мг дважды в день формулировкой на основе свободного основания, либо 500 мг или более дважды в день таблеткой соли HBr).
Предварительные результаты для всех этих пациентов (с мутациями устойчивости к T790M и T790M и без них) включают общую частоту ответа 46% и частоту контроля заболевания 84%.Профессор Сориа представит на Симпозиуме подробные данные о 56 пациентах, у которых была мутация устойчивости к T790M и которые получали основную дозу и состав (625 мг два раза в день) или уменьшенную дозу 500 мг два раза в день. Среднее количество предшествующих терапий для этих пациентов было три; все пациенты ранее получали хотя бы одну терапию EGFR TKI, а большинство пациентов также получали химиотерапию. Примерно 80% этих пациентов получали лечение сразу после прогрессирования рака во время лечения с помощью TKI.
Исследование продолжается, количество пациентов быстро набирает, и данные компьютерной томографии доступны по 27 из этих пациентов, из которых 18 имели подтвержденный ответ на лечение, что дает общий коэффициент ответа 67% и среднюю выживаемость без прогрессирования заболевания 10,4 месяца. .Среди дополнительных 11 оцениваемых пациентов, у которых не было мутации T790M, у четырех был подтвержденный ответ на лечение (общая частота ответа 36%), и у этой группы пациентов медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,5 месяцев. Профессор Сориа скажет: «Повторная сенсибилизация к TKI не может служить объяснением большинства этих ответов, поскольку большинство пациентов отказались от TKI в качестве непосредственного предшествующего лечения».Неблагоприятные побочные эффекты рокилетиниба были управляемыми и включали бессимптомную гипергликемию (высокий уровень сахара в крови), тошноту и диарею, которые были в основном легкими или умеренными (степень 1 или 2).
Только у двух пациентов была какая-либо форма сыпи, которая была преходящей 1 степени. Наиболее частым и более серьезным нежелательным явлением (степень 3) была гипергликемия, которая наблюдалась у 14% пациентов. Гипергликемию обычно можно лечить с помощью обычно назначаемых пероральных препаратов.
Профессор Сориа скажет: «В конце концов, почти у всех пациентов с раком легких с мутациями EGFR разовьется устойчивость к доступным в настоящее время методам лечения, включая TKI, в результате чего врачи и пациенты останутся без эффективных вариантов лечения этого смертельного заболевания. Данные клинических испытаний рокилетиниба позволяют предположить, что мы могут быть в состоянии успешно нацеливать и преодолевать устойчивость к ингибиторам EGFR и предлагать новые целевые методы лечения пациентам, которые в них больше всего нуждаются ».
Ответы, наблюдаемые у пациентов, которые приобрели устойчивость к более раннему лечению TKI, но не имели доказательств мутации T790M, были неожиданными. Возможные объяснения включают:наличие больших областей опухоли, которые действительно имеют мутацию T790M, но были пропущены иглой биопсии (неоднородность опухоли);тест недостаточно чувствителен для обнаружения низких уровней мутации T790M, что приводит к ложноотрицательному результату;
Роцилетиниб подавляет альтернативный путь («обходной путь»), отличный от EGFR, который вызывает приобретенную устойчивость к EGFR TKI. «Действительно, теперь мы знаем, что метаболит роцилетиниба ингибирует путь IGF1-R, что, по нашему мнению, может объяснить некоторую активность, наблюдаемую у T790M-отрицательных пациентов», — скажет профессор Сориа.