Никос Тапинос, доцент нейрохирургии в Медицинской школе Уоррена Альперта при Университете Брауна и старший автор исследования в Cell Reports, сказал, что его команда смогла контролировать экспрессию AS-РНК в лаборатории и, следовательно, фактор транскрипции Egr2, который вызывает миелиновые клетки Шванна в действие.«Несмотря на то, что шванновские клетки способны повторно миелинизировать периферические нервы после травмы, эта повторная миелинизация почти никогда не бывает полной, и функциональность нерва обычно не восстанавливается до уровней, существовавших до травмы», — сказал Тапинос, также директор отдела Исследования в области молекулярной неврологии и нейроонкологии в больнице Род-Айленда. «Поскольку AS-РНК ингибирует экспрессию Egr2, который является центральным регулятором транскрипции генов миелина, возможно, что ингибирование или регулирование уровней AS-РНК усилит транскрипцию генов, связанных с миелином, и, следовательно, миелинизацию».Осмысление антисмысла
Команда, в состав которой входила ведущий автор Марго Мартинес-Морено, постдокторский исследователь из Брауна, изучала сложную последовательность молекулярной механики, которая следует за повреждением нерва, когда они разработали гипотезу о том, что AS-РНК может существовать для регулирования генов миелина.Им удалось не только найти AS-РНК, но и в серии экспериментов, описанных в статье, они обнаружили, что ее экспрессия заметно увеличивается в определенное время после повреждения седалищного нерва.Они также продемонстрировали его эффект, заключающийся в ингибировании Egr2 и, следовательно, в направлении шванновских клеток к демиелинизации нервов. После повреждения нерва клетки удаляют миелин, направляют рост нового нерва, а затем ремиелинизируют отросший нерв.
По словам Тапиноса, AS-РНК, по-видимому, берет на себя роль содействия этому первому шагу, инициируя демиелинизацию и предотвращая преждевременную ремиелинизацию. Позже, когда происходит рост нового нерва, экспрессия AS-РНК снижается, что позволяет произойти повторной миелинизации.
В дальнейших экспериментах команда узнала, какие молекулы стимулируют экспрессию AS-РНК, и они также успешно вмешались в ее активность, что замедлило демиелинизацию.К терапииПо словам Тапиноса, открытие предлагает новый фактор, которым можно управлять, чтобы повлиять на время удаления и восстановления миелина.
Это вселяет в него надежду, что при дальнейших исследованиях он сможет воплотить открытие в новую терапию.«Обнаруженная нами антисмысловая РНК является привлекательной мишенью для терапевтических вмешательств, поскольку ингибирование AS-РНК восстанавливает экспрессию Egr2, который является основным фактором транскрипции, регулирующим периферическую миелинизацию», — сказал он. «Эта терапия может применяться для восстановления повреждений нервов и периферических демиелинизирующих невропатий».Чтобы это произошло, лаборатория Тапиноса сейчас изучает новые исследовательские вопросы.
Биопсия людей с демиелинизирующими расстройствами, такими как врожденная гипомиелинизирующая невропатия, поможет команде узнать, как работает AS-РНК и, возможно, она нарушается у людей. Между тем, по его словам, ученые хотят продолжить изучение способов регулирования экспрессии AS-РНК и сделать это в нужное время и в нужном количестве, чтобы способствовать, а не нарушать заживление.
«Это прекрасный баланс», — сказал он.Помимо Тапиноса и Мартинеса-Морено, другими авторами статьи являются Джон Зепецки из Брауна; Александр Олару и Дженнифер Несс из клиники Гейзингер; и Тимоти Марк О’Ши и Роберт Лангер из Массачусетского технологического института.
Клиника Гейзингера, где располагалась лаборатория Tapinos до переезда в Браун, финансировала исследование.