Исследование проводилось под руководством Джанин ЛаСалль, профессора кафедры медицинской микробиологии и иммунологии Калифорнийского университета в Дэвисе, аффилированной с институтом MIND. Он опубликован в Интернете в журнале Human Molecular Genetics.
«Дети с синдромом Прадера-Вилли плохо спят ночью и имеют дневную сонливость», — сказал ЛаСалль. «Родители должны запирать свои кладовые, потому что дети роются в поисках еды посреди ночи, даже врываются в дома своих соседей, чтобы поесть».Исследование показало, что такое поведение коренится в потере длинной некодирующей РНК, которая балансирует расход энергии в мозгу во время сна.
Это открытие может оказать сильное влияние на то, как врачи лечат детей с помощью Прадера-Вилли, а также указать путь к новым, инновационным методам лечения, сказал ЛаСалль.Прадер-Вилли, основная причина патологического ожирения среди детей в Соединенных Штатах, включает в себя сложный, а иногда и противоречивый набор симптомов. Вскоре после рождения дети с Прадером-Вилли перестают развиваться. Однако после того, как они начинают кормить себя, у них возникают проблемы со сном и ненасытный аппетит, который приводит к ожирению, если за их диетами не следят.
Настоящее исследование проводилось на мышиной модели синдрома Прадера-Вилли. Было обнаружено, что мыши, сконструированные с потерей длинной некодирующей РНК, показали измененное потребление энергии и различия в метаболизме во время сна.Прадера-Вилли прослеживают до определенного участка хромосомы 15 (SNORD116), который производит РНК, которые регулируют экспрессию генов, а не кодируют белки. При нормальном функционировании SNORD116 производит малые ядрышковые (sno) РНК и длинную некодирующую РНК (116HG), а также третью некодирующую РНК, вовлеченную в родственное заболевание, синдром Ангельмана.
По словам ЛаСалля, длинная некодирующая РНК 116HG образует облако внутри нейронных ядер, которое ассоциируется с белками и генами, регулирующими суточный метаболизм в головном мозге.«Мы думали, что облако активирует транскрипцию, но на самом деле оно действовало наоборот», — сказала она. «Большинство генов было заглушено облаком. Эта длинная некодирующая РНК действовала как приманка, оттягивая активные факторы транскрипции от генов и не давая им проявиться».В результате потеря snoRNA и 116HG вызывает цепную реакцию, устраняя облако РНК и позволяя циркадным и метаболическим генам включаться во время периодов сна, когда они должны быть ослаблены.
Это лежит в основе сложного цикла, в котором облако РНК росло во время периодов сна (дневное время для ночных мышей), подавляя гены, связанные с потреблением энергии, и отступало во время периодов бодрствования, позволяя этим генам экспрессироваться. Мышам без гена 116HG не хватало преимуществ этого нейронного облака, что приводило к большему расходу энергии во время сна.Исследователи заявили, что работа дает более четкую картину того, почему дети с синдромом Прадера-Вилли не могут спать или чувствовать себя сытыми, и могут изменить терапевтические подходы.
Например, многих таких детей лечили гормоном роста из-за низкого роста, но на самом деле это может усилить другие аспекты болезни.«Люди думали, что дети не спят по ночам из-за апноэ во сне, вызванного ожирением», — сказал ЛаСалль. «Это исследование показывает, что суточный метаболизм играет центральную роль в этом заболевании, и что ожирение может быть результатом этого. Если вы сможете работать с этим, вы можете улучшить терапию, например, определить наилучшее время для приема лекарств. . "Среди других авторов исследования Уэстон Т. Пауэлл, Рошель Л. Коулсон, Флоренс К. Крейри, Спенсер С. Вонг, Роберт А. Ах и Даг Х. Ясуи, все из Калифорнийского университета в Дэвисе, а также Питер Цанг и Н. Элис Ямада из Лаборатории Agilent.
Работа финансировалась грантами F31NS073164 и 1R01NS076263 Национального института здравоохранения и Фондом Прадера-Вилли.