Помимо раковых клеток, опухоли человека также содержат нормальные клетки, такие как фибробласты и различные иммунные клетки. Раковые клетки повреждают эти клетки, помогая опухолям расти и распространяться, а также выживать при атаке. Фибробласты вызывают в этих опухолях высокий уровень интерферон-стимулированных генов (ISG), которые обычно борются с вирусами. Тот факт, что ISG обнаруживаются в опухолях, предполагает, что что-то внутри опухолей имитирует вирус.
«Загадка заключалась в том, что в большинстве случаев в этих опухолях не было вирусной инфекции», — сказал старший автор исследования Энди Дж. Минн, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиационной онкологии в Пенсильвании. «Мы изучали эту проблему в течение многих лет, и это загадка, которую мы были мотивированы решить, потому что рак с таким типом противовирусной передачи сигналов может быть особенно агрессивным."
Оказывается, раковые клетки инструктируют фибробласты секретировать экзосомы — крошечные заполненные жидкостью мешочки, которые в данном случае содержат особый генетический материал, который делает их похожими на вирусы. Барзин Набет, аспирант и первый автор исследования, вместе с другими членами команды Минна из кафедры медицины и хирургии использовали рак груди в качестве модели и обнаружили, что, когда раковые клетки стимулируют фибробласты, фибробласты реагируют, секретируя экзосомы, которые являются богат определенным типом РНК, известным как RN7SL1.
В отличие от большинства РНК в клетках, RN7SL1 имеет особый конец, напоминающий вирусную РНК. Под руководством клеток рака молочной железы фибробласты обеспечивают, чтобы экзосомы держали этот вирусоподобный конец открытым, заставляя клетки, которые захватывают экзосомы, реагировать так, как будто это вирусная инфекция.
«Способность раковых клеток специфически инструктировать фибробласты обнажать вирусоподобный конец RN7SL1 является ключевым открытием», — сказал Минн. "Если конец остается закрытым, клетки рака груди не будут относиться к этим экзосомам как к вирусу, что снижает вероятность их развития и с большей вероятностью отреагирует на лечение. С другой стороны, если конец всегда открыт, клетки будут реагировать так, как будто они все время заражены вирусом."
Способность некоторых видов рака груди управлять фибробластами таким образом может объяснить, почему некоторые виды рака груди более агрессивны и воспалительны, чем другие. Трижды отрицательный рак молочной железы и рак BRCA1, два типа, которые известны как агрессивные, с большей вероятностью вызывают активные противовирусные реакции, чем другие менее агрессивные формы рака молочной железы.
«Поскольку мы можем тестировать кровь больных раком, чтобы измерить присутствие экспонированного RN7SL1 в экзосомах, мы потенциально можем идентифицировать пациентов, у которых рак будет наиболее агрессивным из-за этого имитатора вируса», — сказал Минн. "Теперь, когда мы понимаем, как образуется экспонированная РНК, мы можем искать потенциальные терапевтические мишени."
Текущее исследование, наряду с предыдущим связанным исследованием группы Минн, предполагает, что путь NOTCH может быть одной из этих потенциальных мишеней для лекарств.
Лекарства, которые блокируют NOTCH, могут как отключать сигналы, которые инструктируют фибробласты, так и препятствовать способности рака груди реагировать на имитацию вируса. Терапия, включающая ингибиторы NOTCH, была эффективна при лечении мышей с трижды отрицательным раком груди.