Резкое повышение устойчивости к антибиотикам требует новых противомикробных стратегий. Исследователи из Университета Умео в Швеции изучают альтернативный подход — подавить способность бактерий к болезням (вирулентность), но не их жизнеспособность.
По сравнению с традиционными антибиотиками, которые часто убивают бактерии, риск развития резистентности у обезвреженных бактерий ниже, поскольку их выживание не зависит от устойчивости к новому лекарству.Инфекция Listeria может быть очень тяжелой, особенно среди таких пациентов, как пожилые люди, младенцы, женщины с ослабленным иммунитетом или беременные.
Хотя частота заболеваний относительно низкая, тяжелые, а иногда и смертельные последствия для здоровья Listeria делают ее одной из самых серьезных инфекций пищевого происхождения со смертностью 30%. Листерия содержится в непастеризованных молочных продуктах и ??различных продуктах, готовых к употреблению, и может расти при температуре охлаждения. В Швеции заражаются 60-90 человек в год, и статистика показывает, что количество вспышек увеличивается.В исследовании участвовали несколько различных исследовательских групп Университета Умео с различными специальностями: микробиология, химия и структурная биология.
Группа Йоргена Йоханссона, профессора лаборатории медицины молекулярных инфекций Швеции (MIMS) и кафедры молекулярной биологии, сотрудничала с исследовательскими группами Элизабет Зауэр-Эрикссон и Фредрика Альмквиста, профессоров кафедры химии.Исследователи протестировали большое количество возможных кандидатов, которые могут подавлять экспрессию факторов вирулентности Listeria. Для этого теста они проверили заражение человеческих клеток Listeria коллекцией слитых с кольцом 2-пиридонов.
Ученые смогли доказать, что слитые с кольцом 2-пиридоны могут как ослаблять поглощение листерий клеткой, так и активность регулятора вирулентности PrfA, который контролирует патогенные способности листерий.Исследователи также идентифицировали первую кристаллическую структуру PrfA вместе с ингибитором. Связывание ингибитора с PrfA блокировало его способность взаимодействовать с ДНК, тем самым предотвращая экспрессию факторов вирулентности. Как следствие, бактерии Listeria не могли связываться и инфицировать человеческие клетки.
«Это исследование много значит для будущего развития« обезоруживающих соединений », не только для Listeria. Фактически, наше исследование является первым примером на структурном уровне ингибирования любого регулятора вирулентности у бактерий», — говорит Йорген Йоханссон о влиянии выводов.«Первые результаты очень многообещающие. Мы смогли использовать структурную информацию для разработки и синтеза новых улучшенных кандидатов, которые сейчас проходят оценку», — добавил Фредрик Альмквист.
«Теперь мы знаем, что этот класс соединений (2-пиридоны) представляет собой прекрасную платформу для разработки соединений, блокирующих вирулентность. Мы разработали методы, которые позволяют нам точно настроить схему замещения и свойства соединений таким образом, чтобы мы могли направляют эти соединения на несколько различных патогенов, например, кишечную палочку и хламидиоз.
Продолжаются исследования и с другими патогенами », — добавляет Фредрик Альмквист.«Благодаря этому очень плодотворному сотрудничеству в исследованиях мы показали, что Умео обладает всеми инструментами и опытом, необходимыми для понимания и разработки новых противомикробных стратегий», — говорит Элизабет Зауэр-Эрикссон.