Ученые обнаружили, что на белке оболочки ВИЧ, в месте, важном для вирусной функции, небольшая группа молекул сахара, известная как гликаны, служит ключевым «якорем» для антител, которые могут в целом нейтрализовать вирус. Следовательно, будущие вакцины-кандидаты, вероятно, будут включать этот гликановый кластер в число своих конкретных вирусных мишеней, чтобы максимизировать шансы стимулирования эффективного ответа антител.
«В ходе этого исследования мы узнали, что захват этих гликанов может быть очень важным ранним шагом к эффективному иммунному ответу на ВИЧ, и, обладая этими знаниями, мы считаем, что можем разработать более подходящие вакцины-кандидаты», — сказал главный исследователь Деннис Р. Бертон. профессор иммунологии и микробиологии ЦНИИ.Исследование, опубликованное в сентябрьском выпуске Immunity, является частью обширных усилий ученых всего мира по обратному инжинирингу с целью использования антител, выделенных от ВИЧ-инфицированных людей, для разработки успешной вакцины.Этот подход представляет собой отход от традиционных конструкций вакцин, которые безуспешно разрабатывались и тестировались против ВИЧ среди уязвимых групп населения с середины 1980-х годов. ВИЧ — это чрезвычайно изменчивый вирус, имеющий сотни тысяч различных штаммов.
Традиционные вакцины обычно атакуют только один штамм вируса, поэтому в реальной ситуации они обычно неэффективны.Изучая кровь ВИЧ-инфицированных людей, ученым удалось идентифицировать небольшое количество антител, которые действуют против многих различных штаммов ВИЧ. Эти «широко нейтрализующие» антитела (bnAbs) способны воздействовать на структуры вируса, которые не сильно различаются, обычно потому, что эти структуры необходимы для некоторой критической вирусной функции. Некоторые bnAbs могут блокировать заражение почти всеми штаммами ВИЧ.
Однако bnAb обнаруживаются только у меньшинства инфицированных людей, в количествах, слишком малых для уничтожения вируса, поэтому Бертон и другие исследователи сейчас пытаются разработать вакцины, чтобы вызвать эти bnAbs в количествах, достаточно больших, чтобы обеспечить эффективную защиту.В исследовании ученые TSRI, в том числе первый автор Раиес Андраби, научный сотрудник лаборатории Бертона, сосредоточили внимание на особенно мощном семействе bnAb, известном как VRC26, которые были выделены несколько лет назад из крови, полученной в Южной Африке от вируса ВИЧ. -инфицированный человек (кодовое имя CAP256).Антитела VRC26 нейтрализуют ВИЧ, прикрепляясь к области белка оболочки вируса, известной как вершина V2. Считается, что это предотвращает изменение формы структуры вирусной оболочки, что способствует инфицированию клеток-хозяев.
Антитела VRC26 специфически связываются с труднодоступной, но относительно неизменной последовательностью вирусного белка, а также с двумя соседними гликанами.Одна из серьезных проблем при обратном проектировании вакцины против ВИЧ из bnAbs, такой как VRC26, связана с тем фактом, что иммунная система не может производить эти антитела сразу после вакцинации. Первоначальный пул В-клеток человека — клеток, вырабатывающих антитела — может включать те, которые слабо связываются с одной и той же мишенью V2 apex на ВИЧ.
Но только после взаимодействия с мишенью и корректировки их антигенных рецепторов на протяжении многих поколений (как это делают В-клетки путем мутации их генов рецепторов антигена) эта линия клеток может продуцировать VRC26 bnAbs. Таким образом, в принципе, успешная вакцина должна стимулировать первые В-клетки в этой линии, а затем направлять их по довольно узкому эволюционному пути, пока они не изменятся в достаточной степени, чтобы обеспечить эффективную защиту от ВИЧ.
Поэтому Андраби проанализировал, как В-клетки линии VRC26 изменяются в крови CAP256 в ходе ВИЧ-инфекции. Основным открытием было то, что раннее и более сильное прикрепление к гликанам в целевом сайте V2 оказалось очень важным. Без него В-клетки с гораздо большей вероятностью свернут с пути VRC26 и никогда не произведут bnAb.
«Эти гликаны, по сути, обеспечивали« якорь »для антител в этой линии по мере изменения окружающих вирусных белков», — сказал Андраби. «Таким образом, вирус не мог ускользнуть, и, в конечном итоге, по мере развития В-клеток VRC26 их антитела становились все более и более нейтрализующими».Обнаружение того, что гликаны вершины V2 важны для развития bnAb VRC26, предполагает, что вакцины, нацеленные на эту область, должны вырабатывать антитела, которые связываются с этими гликанами. «Созревание продуцирующих антитела В-клеток по этому пути, связанному с гликанами, может иметь решающее значение для индукции эффективного ответа VRC26 посредством вакцинации», — сказал Андраби.
Ученые TSRI продолжают изучать bnAbs против ВИЧ в поисках ключей к эффективному дизайну вакцины, но по мере разработки новых вакцин-кандидатов, нацеливание на апекс-гликаны V2, вероятно, будет иметь высокий приоритет.«Доказательства появятся, когда мы протестируем новые разработки в экспериментах по иммунизации», — сказал Бертон.По оценкам, ВИЧ, который может вызвать фатальный синдром иммунодефицита, известный как СПИД, инфицировал около 1 миллиона человек в США и 35 миллионов человек во всем мире.
Противовирусные препараты могут сдерживать СПИД на неопределенный срок, но не избавляют от ВИЧ-инфекции, и до сих пор не существует профилактической вакцины.