Ученые выделили тысячи отдельных клеточных взаимодействий, но составить схему сети реакций, которые заставляют клетки самоорганизовываться в органы или формировать меланомы, было чрезвычайно сложной задачей.«Мы, как сообщество, тонем в количественных данных, полученных в результате функциональных экспериментов», — говорит Майкл Левин, профессор биологии в Университете Тафтса и директор Центра открытий Аллена. «Получить глубокое понимание того, что происходит в системе из данных, чтобы сделать что-то полезное с биомедицинской точки зрения, становится все труднее и труднее».Работа с доктором наук Марией Лобикиной. Студент в своей лаборатории и Дэниел Лобо, бывший пост-доктор, а ныне доцент кафедры биологии и информатики в Университете Мэриленда, округ Балтимор (UMBC), Левин использует машинное обучение, чтобы раскрыть сети клеточного контроля, которые определяют, как организмы разрабатывать и разрабатывать методы их нарушения.
Эта работа открывает путь для компьютерно-разработанных методов лечения рака и регенеративной медицины.«В конце концов, ценность платформ машинного обучения заключается в том, могут ли они открыть нам новые возможности, будь то регенеративная медицина или другие терапевтические подходы», — говорит Левин.В статье в журнале Scientific Reports в январе 2016 года команда сообщила о результатах исследования, в ходе которого они создали головастика со смешанной пигментацией, никогда ранее не встречавшейся в природе. Частичное преобразование нормальных пигментных клеток в меланомный фенотип — достигнутое с помощью комбинации двух препаратов и информационной РНК — было предсказано их кодом машинного обучения и затем подтверждено в лаборатории.
Их работе способствовал суперкомпьютер Stampede в Техасском вычислительном центре — одном из самых мощных в мире — который позволил команде запустить миллиарды симуляций для моделирования сотовой сети и средств ее изменения.Взлом (сотовой) сети
Головастики из рода водных лягушек Xenopus обладают группой пигментных клеток, которые, как ранее показала лаборатория Левина, могут быть преобразованы в меланомный результат, прерывая их электрическую связь с другими типами клеток.За годы экспериментов они обнаружили, что различные виды лечения могут вызывать конверсию, но некоторые животные, прошедшие лечение, превращаются, а некоторые нет.«Результат был вероятным, как подбрасывание необъективной монеты», — говорит Левин. «Но примечательно то, что все клетки подбрасывали одну и ту же монету: данное животное либо обращалось, либо нет, в целом. Отдельные клетки не принимали независимых решений».
Одним из наиболее важных тестов их модели, созданной на основе искусственного интеллекта, было выяснить, можно ли ее использовать для обнаружения лечения, которое нарушит нормальное соответствие между клетками и вызовет паттерн соли и перца, в котором отдельные клетки в пределах одного головастик предпочел бы стать похожим на меланому или нет.Они смогли не только произвести этот эффект, но и предсказать процент популяции головастиков, у которых будет смешанная пигментация.«Я был потрясен тем фактом, что платформа машинного обучения дала нам возможность делать то, что мы не могли делать раньше, на стенде, в реальных живых организмах», — говорит Левин. «Это было достаточно хорошо, чтобы предсказать новые результаты экспериментов, которых никто раньше не проводил».
Отображение моделиРезультаты расширили предыдущее исследование команды, которая использовала машинное обучение для создания модели управления клетками для Xenopus. Чтобы идентифицировать модель, команда вводит результаты почти десятилетних лабораторных экспериментов в Stampede, а также факты, которые они узнали из этих экспериментов и других лабораторий, работающих над этими путями.
Существующие эксперименты показали множество способов, которыми лекарство или белок могут повлиять на данный процесс или клеточный рецептор, но не полную картину того, как сложная система взаимосвязана или как динамика передачи сигналов приводит к определенным частотам превращенных в меланому животных из данное лечение применялось к популяции животных.Лобо разработал код, который рассматривал взаимодействие лекарств и клеток как узлы сети и характеризовал поведение каждого компонента как дифференциальное уравнение.
Затем код случайным образом объединил различные уравнения в каждом узле в виде цепочки взаимодействий и подсчитал, насколько близко эта сеть взаимодействий подошла к воспроизведению лабораторных экспериментов.Он отклонил результаты, которые не соответствовали экспериментальным результатам, сохранил те, которые были ближе, а затем повторно объединил компоненты.
Повторяя этот цикл много раз, комбинация процессов становилась все лучше и лучше, подобно эволюции, пока не пришла система, способная предсказывать лабораторные результаты. Этот метод, называемый эволюционными вычислениями, десятилетиями использовался в высокопроизводительных вычислениях, но никогда раньше для решения проблемы сотовых сетей управления.«Этот подход требует больших вычислительных мощностей, — говорит Лобо. «Модель не является детерминированной. Так же, как мы применяем лекарство к 100 головастикам, мы должны моделировать модель 100 раз, чтобы получить точный результат.
Даже если модели быстро вычисляются, алгоритм машинного обучения должен вычислять миллиарды моделирования, чтобы точно обнаружить правильные уравнения, объясняющие данные ".Команда сообщила о результатах этой первоначальной работы в Science Signaling в октябре 2015 года.Обратные инженерные вмешательства
Имея эту модель в руках, они начали обратную разработку лекарств, которые могли привести к конкретному результату: пятнистым головастикам.Проведя 562 эксперимента, которые они обычно проводят в лаборатории практически на Панике, модель предсказала ровно один путь к пятнистой пигментации: комбинация трех реагентов — двух ингибиторов лекарственных препаратов и одной информационной РНК — которая сломает все — или-нет соответствия.Лабораторные эксперименты подтвердили это предсказание, что привело к частичному преобразованию пигментных клеток в отдельных головастиках.Созданная ими модель была протестирована только на амфибиях, хотя определенные пути, на которые нацелено, сохраняются у людей.
Более того, методология обнаружения и исследования моделей будет применима к широкому кругу явлений.«Это большой шаг вперед в достижении амбициозной цели компьютерного прогнозирования сложных фенотипов и использования прогнозов моделирования для улучшения здоровья, лечения болезней и разработки полезных живых организмов», — сказал Том Скалак, исполнительный директор The Paul G. Allen Frontiers.
Группа.Лаборатория Левина заинтересована в применении этого метода в регенеративной медицине и в том, как клетки принимают решения о том, как формировать и восстанавливать сложные анатомические структуры. (Предыдущие результаты группы описывали усилия машинного обучения по обратному проектированию способности планарийного червя регенерировать все свое тело из фрагментов червя.)«Помимо текущих инструментов биоинформатики, которые обрабатывают геномные данные и данные о белках, мы хотим разработать платформы искусственного интеллекта, чтобы помочь нам понять и контролировать крупномасштабное формирование паттернов, алгоритмы, которые определяют анатомическую форму, а не только механизмы, управляющие поведением отдельных клеток», — говорит Левин. .Лаборатория Лобо применяет этот метод к исследованиям рака, чтобы определить, какие меры могут остановить метастазирование на его пути, не повреждая другие клетки.«Традиционные подходы, такие как химиотерапия, атакуют клетки, которые растут больше всего, но оставляют клетки, которые сигнализируют другим о росте, и это может быть самым важным», — говорит Лобо. «Мы используем машинное обучение, чтобы выяснить коммуникационные сети между этими клетками и, надеюсь, найти способ лечения, который может вызвать коллапс опухоли».Результаты их исследования с головастиками показывают, как машинное обучение может обнаруживать скрытые взаимосвязи в сложных живых системах и определять конкретные манипуляции, которые могут привести к терапевтическому результату.
«Система машинного обучения способствовала самому творческому творчеству ученых: она помогла нам найти модель, объясняющую, что происходит в этой сложной системе», — говорит Левин. «В будущем, когда данные будут накапливаться, компьютеры станут важным компонентом научного процесса, помогая нам делать гипотезы и формулировать предсказательные, количественные модели того, как работают биологические системы».