«Это действительно объединяет все, что мы знаем о J147 с точки зрения связи между старением и болезнью Альцгеймера», — говорит Дэйв Шуберт, глава лаборатории клеточной нейробиологии Солка и старший автор новой статьи. «Обнаружение цели J147 также было абсолютно критичным с точки зрения продвижения вперед с точки зрения клинических испытаний».Группа Шуберта разработала J147 в 2011 году после скрининга соединений из растений, способных обращать вспять клеточные и молекулярные признаки старения в головном мозге.
J147 — это модифицированная версия молекулы, содержащейся в куркумине приправы карри. С тех пор исследователи показали, что это соединение устраняет дефицит памяти, потенцирует производство новых клеток мозга и замедляет или обращает вспять прогрессирование болезни Альцгеймера у мышей. Однако они не знали, как J147 работает на молекулярном уровне.
В новой работе, возглавляемой Шубертом и научным сотрудником Солка Джошем Голдбергом, команда использовала несколько подходов, чтобы понять, что делает J147. Они определили молекулярную мишень J147 как митохондриальный белок, называемый АТФ-синтазой, который помогает генерировать АТФ — энергетическую валюту клетки — в митохондриях. Они показали, что, манипулируя его активностью, они могут защитить нейрональные клетки от множественной токсичности, связанной со старением мозга. Более того, уже было показано, что АТФ-синтаза контролирует старение у червей и мух C. elegans.
«Мы знаем, что возраст является самым большим фактором, способствующим развитию болезни Альцгеймера, поэтому неудивительно, что мы обнаружили лекарственную мишень, которая также влияет на старение», — говорит Голдберг, первый автор статьи.Дальнейшие эксперименты показали, что модуляция активности АТФ-синтазы с помощью J147 изменяет уровни ряда других молекул, включая уровни самого АТФ, и приводит к более здоровым и стабильным митохондриям на протяжении всего старения и болезней.
«Я был очень удивлен, когда мы начали экспериментировать с тем, насколько большой эффект мы наблюдаем», — говорит Шуберт. «Мы можем дать это старым мышам, и это действительно вызывает глубокие изменения, заставляющие этих мышей выглядеть моложе на клеточном и молекулярном уровне».По словам исследователей, полученные результаты не только обнадеживают для продвижения этого препарата в качестве лекарства от болезни Альцгеймера, но также предполагают, что J147 может быть полезен и при других возрастных заболеваниях.
«Люди всегда думали, что вам нужны отдельные лекарства от болезней Альцгеймера, Паркинсона и инсульта», — говорит Шуберт. «Но возможно, что, нацелившись на старение, мы сможем вылечить или замедлить многие патологические состояния, связанные со старостью».Команда уже проводит дополнительные исследования молекул, которые изменяются под действием J147 на митохондриальную АТФ-синтазу, которые сами могут быть новыми мишенями для лекарств. J147 завершил требуемые FDA токсикологические испытания на животных, и ведется поиск средств для начала фазы 1 клинических испытаний на людях.Другими исследователями, участвовавшими в исследовании, были А. Керрейс, М. Прайор, В. Фишер, К. Чирута, Д. Догерти, Р. Даргуш и П. Махер из Института Солка; Э. Рэтлифф и К. Финли из государственного университета Сан-Диего; П. Б. Эспарса-Мольто и Х.М.Куэзва из Мадридского автономного университета; и М. Петрашек из Исследовательского института Скриппса.
Работа и задействованные исследователи были поддержаны грантами Национальных институтов здравоохранения, Калифорнийского института регенеративной медицины, Фонда Номис, Фонда Деллы Том, Фонда Банди, Фонда Хьюитта, Центра исследований старения Пола Ф. Гленна. Институт Солка и Фонд Уайтта.