ФонПримерно 50 процентов прогрессирующих меланомных опухолей стимулируются присутствием мутаций BRAF, а еще 20 процентов — наличием мутаций NRAS. Эти мутации определяют путь роста и выживания рака MAPK. Ингибиторы, нацеленные на MAPK, такие как ингибиторы BRAF и MEK, избирательно блокируют ключевые сигналы, вызывающие рак.
Однако не все меланома получит одинаковую пользу от терапии, нацеленной на MAPK, и первоначальные преимущества со временем могут уменьшиться, поскольку опухоли развивают устойчивость к лечению.Результаты нового исследования основаны на предыдущих исследованиях доктора Роджера Ло, профессора медицины (дерматологии), молекулярной и медицинской фармакологии в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Его команда обнаружила, что устойчивые к лечению опухоли меланомы, что сродни наркозависимости, развивают зависимость от терапии, нацеленной на MAPK, чтобы сохранить свою физическую форму. Таким образом, когда лечение прекращается, наступает синдром отмены и опухоль ослабевает.
Команда Ло намеревалась найти способы еще больше ослабить опухоли, поскольку реакция наркомании (которая может варьироваться от простого замедления скорости роста рака до гибели раковых клеток) может быть использована для улучшения клинических результатов.Недавние клинические исследования и отчеты о случаях показывают, что для пациентов, у которых возник рецидив на ингибиторах, нацеленных на MAPK, повторное введение терапии MAPK после преднамеренного отпуска препарата может привести к вторичному ответу. Это говорит о том, что у пациентов лекарственно-устойчивые опухолевые клетки могут быть заменены лекарственно-чувствительными опухолевыми клетками во время отпуска. Наряду с соавторами исследования, доктором.
Ааюнг Хонг и Гатьен Морисо, Ло предположили, что если они смогут идентифицировать ключевые процессы опухолевых клеток, вызванные отменой ингибиторов MAPK, то ученые могут использовать этот процесс с существующими или исследуемыми препаратами, чтобы вызвать максимальные уровни гибели опухолевых клеток сразу после прекращения начальная терапия.Метод
Команда Ло использовала самые современные технологии для всестороннего анализа клеточных реакций устойчивой к лечению меланомы как до, так и после прекращения терапии MAPK.Исследователи обнаружили, что отмена терапии MAPK вызвала большое накопление сигналов MAPK до уровней, которые оказались стрессовыми для опухолевых клеток. Когда этот уровень был достаточно высоким, сигналы стресса могут привести к повреждению ДНК, а затем вызвать форму гибели клеток, называемую партанатосом.
Когда Хун дополнительно усилила сигналы MAPK и повреждение ДНК в опухолевых клетках, она обнаружила, что может усилить гибель опухолевых клеток. Эти данные указывают на то, что ингибиторы репарации повреждений ДНК, которые были применены против определенных форм гинекологических злокачественных новообразований, могут снова оказаться полезными, устойчивой к лечению меланомой.Кроме того, исследование предполагает, что устойчивые к лечению виды рака могут получить свою естественно выбранную «пригодность» из тех самых лекарств, которые изначально предназначались для снижения их пригодности.
По словам Морисо, ученых очень воодушевило то, что они могут уменьшить несколько типов устойчивой к лечению меланомы у мышей.Влияние
Только в Соединенных Штатах в этом году будет диагностировано более 87 000 новых случаев меланомы, и ожидается, что более 9 500 человек умрут от этой болезни.Полученные данные могут подтолкнуть к разработке инновационных методов лечения и новых клинических исследований, в которых используются механизмы зависимости от ингибиторов MAPK.
По словам Ло, в настоящее время исследователи изучают, как разрабатывать ротационные методы лечения, которые адаптируются к развивающейся уязвимости рака.