При HD расширение последовательности тринуклеотидного повтора в гене, кодирующем белок хантингтина, приводит к продукции мутантной формы хантинтина, которая может агрегировать и повреждать клетки, особенно нейроны в полосатом теле и коре головного мозга. Пациенты демонстрируют прогрессирующую потерю произвольных и непроизвольных движений, а также психические и когнитивные расстройства и обычно умирают через 10-15 лет после их начала.Хотя генетическое тестирование может идентифицировать пациентов с HD задолго до того, как у них появятся первые симптомы в среднем возрасте, до сих пор нет фармакологических методов лечения, которые могли бы предотвратить или облегчить болезнь. Некоторые лекарства показали себя многообещающими на клеточных культурах или на моделях животных, но клинические испытания на людях занимают много времени из-за медленного начала и прогрессирования клинических симптомов расстройства.
Более того, исследователи не могут брать биопсию мозга, чтобы оценить действие потенциальных терапевтических соединений.Одним из самых ранних событий при HD является то, что агрегаты мутантного хантинтина нарушают функцию митохондрий, снижая уровни клеточной энергии и вызывая окислительное повреждение.
Дарья Мочли-Розен и ее команда из Стэнфорда ранее идентифицировали молекулу P110, которая может восстанавливать функцию митохондрий и предотвращать гибель нейронов в моделях БХ у мышей. Теперь исследователи намеревались идентифицировать маркеры HD в неневральных тканях, которые можно было бы использовать для отслеживания прогрессирования заболевания и его реакции на P110 или другие лекарства-кандидаты.Команда обнаружила, что уровни митохондриальной ДНК, предположительно высвобождаемой умирающими нейронами, были увеличены в плазме крови мышей, у которых начинали развиваться симптомы HD. Напротив, уровни митохондриальной ДНК снижались на более поздних стадиях заболевания.
Обработка P110 вернула митохондриальную ДНК в плазме обратно к уровням, наблюдаемым у здоровых мышей.Мочли-Розен и его коллеги определили несколько других потенциальных биомаркеров, которые были повышены у модельных мышей HD, включая уровни 8-гидрокси-дезоксигуанозина, продукта окислительного повреждения ДНК, в моче, а также наличие мутантных агрегатов хантингтина и окислительное повреждение. в клетках мышц и кожи.
Уровни каждого из этих биомаркеров были снижены обработкой P110.Еще неизвестно, все ли эти биомаркеры являются надежными индикаторами HD у людей.
Однако команда Стэнфордского университета обнаружила, что уровни митохондриальной ДНК были значительно повышены в образцах плазмы небольшого числа пациентов с HD. «Мы определили несколько биомаркеров, которые коррелируют с прогрессированием заболевания и лечением у мышей», — говорит Мочли-Розен. «Мы надеемся, что наша работа послужит основой для более масштабного исследования образцов пациентов, которое может в конечном итоге выявить биомаркеры, которые можно использовать в качестве суррогатных маркеров для определения пользы терапевтических вмешательств у диагностированных, но бессимптомных пациентов с HD для предотвращения или отсрочки начала заболевания».