Предыдущие исследования выявили возможность того, что ЛПВП могут быть не такими защитными от сердечных заболеваний, как обычно полагают кардиологи, особенно после того, как несколько клинических испытаний препаратов, повышающих уровень ЛПВП, показали незначительный эффект или его отсутствие. «Представления о HDL недавно развились до концепции, что он не может напрямую защищать от всех болезней сердца», — сказал старший автор Дэниел Дж. Рейдер, доктор медицины, председатель отдела генетики. «Наши результаты показывают, что некоторые причины повышения ЛПВП на самом деле увеличивают риск сердечных заболеваний.
Это первая демонстрация генетической мутации, которая повышает уровень ЛПВП, но увеличивает риск сердечных заболеваний».Рейдер и его коллеги секвенировали липид-модифицирующие области геномов 328 человек с заметно повышенным уровнем ЛПВП (вместе с контрольной группой с более низким уровнем ЛПВП), чтобы определить генетические причины высокого уровня ЛПВП. Одним из генов, на котором они сосредоточились, был SCARB1, который кодирует Scavenger Receptor B1 (SR-B1), главный рецептор HDL на поверхности клеток.В ходе этого секвенирования они впервые идентифицировали человека без какой-либо функции SCARB1, типичным примером которого является чрезвычайно высокий уровень ХС-ЛПВП около 150 мг / дл, тогда как нормальный уровень составляет около 50 мг / дл.
У субъекта было две копии мутации SCARB1 под названием P376L, которая, как показала команда, вызвала нарушение функции рецептора ЛПВП.Среди множества подходов, которые они использовали, исследователи создали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) у человека с дефицитом SCARB1, использовали их для создания клеток печени и показали, что эти новые клетки значительно снизили способность поглощать ЛПВП. «Эта мутация предотвращает попадание рецептора на поверхность клетки, где он должен располагаться для связывания и захвата ЛПВП», — объяснил Рейдер. «Это нарушение работы рецептора происходит из-за ошибок в его укладке и обработке во время синтеза белка».Возвращаясь к другим секвенированным геномам, исследователи затем смогли показать, что люди, несущие только одну копию мутации SCARB1 P376L, имеют значительно более высокие уровни HDL-C.
Исходя из этого, Рейдер и его коллеги предположили, основываясь на своих знаниях о функции SCARB1 и предыдущих исследованиях на мышах, что наличие мутации SCARB1 P376L, несмотря на повышение уровня ЛПВП, может парадоксальным образом увеличить риск сердечных заболеваний.Работая с другими исследователями по всему миру, команда Пенна смогла показать именно то, что они предполагали. «Этот вариант SCARB1, хотя и редок, встречается достаточно часто, чтобы мы могли задать вопрос о его влиянии на ЛПВП и сердечные заболевания у людей с одной копией мутации», — сказал Рейдер.
Команда Пенна и их коллеги планируют охарактеризовать и протестировать другие мутации SCARB1 на предмет их связи с уровнями ЛПВП и сердечными заболеваниями. Другие гены также могут иметь аналогичные эффекты. «В конце концов, мы можем захотеть провести генетическое тестирование у людей с высоким уровнем ЛПВП, чтобы убедиться, что у них нет мутаций, подобных этой, которые повышают уровень ЛПВП, но не защищают от или даже могут увеличивать риск сердечных заболеваний, "Сказал Рейдер. Поскольку мутация P376L в SCARB1, по-видимому, специфична для людей еврейского происхождения ашкенази, тестирование в этой этнической группе может быть особенно важным.
Рейдер предполагает, что терапевтический подход к увеличению экспрессии или активности SCARB1 может стать новым способом снижения риска сердечных заболеваний, даже если он снизит уровень ЛПВП в крови. «Работа демонстрирует, что защитные эффекты ЛПВП в большей степени зависят от того, как он функционирует, чем просто от того, сколько его присутствует», — заключил Рейдер. «Нам еще многое предстоит узнать о взаимосвязи между функцией ЛПВП и риском сердечных заболеваний».