«Наши результаты являются значительным шагом вперед в утверждении РНК-терапии в качестве лечения БАС», — сказал старший автор Джин Йео, доктор философии, профессор клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.БАС, также известный как болезнь Лу Герига, представляет собой разрушительное неврологическое заболевание, от которого страдают более 20 000 американцев. Заболевание сильно ухудшает качество жизни пациентов и является неизлечимым заболеванием.
БАС влияет на особый вид нервных клеток, называемых двигательными нейронами. Эти двигательные нейроны позволяют нам двигать нашим телом. В настоящее время не существует эффективных методов лечения БАС, в основном из-за плохого понимания того, как болезнь возникает и прогрессирует на молекулярном уровне.
Команда Йео изучает РНК-связывающие белки и их способность контролировать, как, когда и если клетки производят определенные белки. Чтобы выяснить, какую роль РНК-связывающие белки играют в БАС, команда Йео собрала клетки кожи четырех пациентов с этим заболеванием — трех с мутациями в гене hnRNP A2 / B1, одного с мутацией в другом гене — и двух здоровых добровольцев. как элементы управления. Исследователи уговорили эти клетки кожи превратиться в особый вид стволовых клеток, называемых индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (ИПСК), и в конечном итоге превратили эти специфичные для пациента стволовые клетки в двигательные нейроны. Этот метод предоставил им персонализированные модели болезни каждого пациента в лабораторной посуде, где легко проводить эксперименты.
Чтобы определить эффекты мутантных белков hnRNP A2 / B1 в этих образцах, исследователи затем измерили активность тысяч генов в каждом из образцов БАС и здоровых двигательных нейронов. В образцах пациентов с БАС Йео и его команда обнаружили, что мутация hnRNP A2 / B1 у этих пациентов не просто отключила белок. Вместо этого мутация придала белку новые токсические свойства, которые нарушили процессинг РНК, и в конечном итоге привели к гибели мотонейронов.Йео сказал, что эти открытия могут иметь важное значение для их сотрудников и других людей, которые разрабатывают терапевтические препараты, направленные на лечение болезни путем воздействия на РНК.
«Эти методы лечения, нацеленные на РНК, могут устранить токсичные белки и лечить болезни», — сказал первый автор Фернандо Мартинес, аспирант лаборатории Йео. «Но эта стратегия жизнеспособна только в том случае, если белки приобрели новые токсические функции в результате мутации, как мы обнаружили здесь для hnRNP A2 / B1 в этих случаях БАС».Считается, что факторы окружающей среды способствуют развитию БАС, увеличивая шансы на заболевание человека с генетической предрасположенностью. Чтобы воспроизвести этот сценарий, Мартинес сравнил, как двигательные нейроны пациентов с БАС и здоровых людей реагируют на стресс.
В мотонейронах БАС, специфичных для пациентов, находящихся в состоянии стресса, они обнаружили больше белков hnRNP A2 / B1, скопившихся в части клеток, называемой стрессовыми гранулами, по сравнению со здоровыми клетками.«Лекарства, которые снижают чрезмерную реакцию на стрессоры, которую мы наблюдали в двигательных нейронах пациентов с БАС, также могут оказаться мощной терапевтической стратегией», — сказал Йео. «Вероятно, что для лечения этой изнурительной болезни потребуются несколько разносторонних ударов по воротам».