Открытие того, что TP53 изменен почти при каждой остеосаркоме, также помогает объяснить давний парадокс лечения остеосаркомы, поэтому лучевая терапия в стандартных дозах в значительной степени неэффективна против опухоли. Результаты получены после первого полногеномного секвенирования остеосаркомы, которая ежегодно диагностируется примерно у 400 детей и подростков, что делает ее наиболее распространенной опухолью кости у детей.«Лечение остеосаркомы оставалось в основном неизменным на протяжении более 20 лет, а показатели излечения застопорились на уровне примерно 70 процентов. Это исследование закладывает основу для новых методов лечения и сразу же выявляет многочисленные мутации в TP53, пропущенные предыдущими исследованиями, которые не включали полногеномное секвенирование. — сказал соавтор-корреспондент Майкл Дайер, доктор философии, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и член отделения нейробиологии развития Сент-Джуда.
Другой автор-корреспондент — Цзинхуэй Чжан, доктор философии, сотрудник отделения вычислительной биологии Св. Джуда.TP53 несет инструкции по сборке белка p53, который играет роль в репарации ДНК и гибели клеток. Инактивация р53 помогает опухолевым клеткам выжить при лучевой терапии.
Предыдущие исследования показали, что TP53 был мутирован в четверти или половине остеосарком, что позволяет предположить, что значительная часть пациентов с этой опухолью должна реагировать на облучение. «Это не так, — сказал Дайер.«Посредством полногеномного секвенирования мы получаем новое понимание того, как различные мутации в TP53 способствуют развитию остеосарком», — сказал соавтор Ричард К. Уилсон, доктор философии, директор Института генома в Школе Вашингтонского университета. Медицина в Сент-Луисе. «Эта информация будет очень полезна при разработке протоколов лечения».Исследование включало полногеномное секвенирование 34 опухолей остеосаркомы у 32 пациентов.
Также были секвенированы нормальные геномы пациентов.Исследование показало, что 55 процентов мутаций TP53 были вызваны структурными вариациями.
Эти изменения происходят, когда хромосомы ломаются и собираются заново. Остеосаркома — это всего лишь второй вид рака с мутациями TP53, возникающими в результате хромосомных перестроек, а не точечных мутаций, которые представляют собой небольшие изменения в ДНК, составляющей ген. «Это говорит о том, что клетки, вызывающие остеосаркому, могут быть либо особенно восприимчивы к хромосомным разрывам, либо лучше переносить разрывы, когда они происходят», — сказал Дайер.Помимо TP53, секвенирование показало, что опухоли остеосаркомы изобилуют структурными вариациями, которые влияют на многие другие гены рака. Это гены, при изменении которых известно или подозревается, что они вызывают рак.
Все опухоли, кроме одной, имели по крайней мере одну структурную вариацию в гене рака. Список включал повторяющиеся мутации в генах ATRX и RB1, которые изменены в других педиатрических солидных опухолях. Ген подозреваемого рака DLG2 также был мутирован в половине остеосарком.Половина опухолей также включала необычно большое количество точечных мутаций ДНК, которые были сгруппированы около разрывов хромосом.
Эта локализованная гипермутация, известная как катаегис, была впервые обнаружена в 2012 году при раке груди. Гипермутированные области, выявленные в этом исследовании, не включали TP53, ATRX или другие гены, часто изменяемые при остеосаркоме, но Дайер сказал, что это открытие является еще одним признаком нестабильности генома, которая является отличительной чертой этого рака.
Исследование также дало новый тест для упрощения идентификации структурных изменений TP53. Тест можно использовать для скрининга изменений при других формах рака или в образцах опухолей, хранящихся в банках тканей. «Этот тест позволяет спросить, имеют ли пациенты со структурными вариациями p53 результаты, отличные от результатов пациентов с другими мутациями TP53», — сказал Дайер. «Это поможет нам определить, на чем следует сосредоточить усилия по клиническим исследованиям».