«Основываясь на этом неожиданном открытии, мы, возможно, захотим подумать о скрининге генетического фона больных раком на предмет потери Pten- или Pten-регулируемых сигналов, прежде чем назначать противораковые препараты, которые могут принести больше вреда, чем пользы», — сказал старший автор Ген-Шэн Фэн. , Доктор философии, профессор патологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Кроме того, эта информация может помочь улучшить разработку фармацевтических препаратов для лечения лейкемии и других видов рака в эпоху точной медицины».Фен и его команда генетически сконструировали мышей, лишенных Pten, Shp2 или обоих ферментов. У мышей с дефицитом Pten было повышенное количество лейкоцитов, что соответствовало лейкемии. У мышей с дефицитом Shp2 наблюдалось противоположное — более низкое количество лейкоцитов.
У мышей, лишенных как Pten, так и Shp2, было относительно нормальное количество лейкоцитов.Тем не менее, исследователи были удивлены, обнаружив, что, несмотря на очевидное обращение лейкемии, у мышей, лишенных обоих ферментов, продолжительность жизни была короче, чем у нормальных мышей или мышей, лишенных только одного из этих ферментов. Оказывается, комбинированный дефицит Shp2 и Pten вызывает летальную анемию.
Исследователи определили, что наблюдаемая ими анемия была вызвана двумя факторами: эритроциты не смогли развиться должным образом из костного мозга, а сформировавшиеся эритроциты не существовали так долго, как должны. Без эритроцитов органы и ткани организма не получают необходимый им кислород.Чтобы подтвердить эти генетические исследования, исследователи также лечили Pten-дефицитных лейкозных мышей ингибитором Shp2 или траметинибом, лекарством, которое ингибирует другой фермент в той же сети клеточной связи, что и Shp2.
Траметиниб широко используется для лечения рака поджелудочной железы и других типов рака, и он известен тем, что часто вызывает анемию у пациентов, принимающих это лекарство. Команда Фенга обнаружила, что лечение траметинибом имело эффект, аналогичный удалению гена Shp2 или химическому ингибированию Shp2 — у мышей была тяжелая анемия.
«Мы узнали, что даже если мы много знаем о том, как отдельные молекулы функционируют в клетке, разработка эффективных терапевтических средств, нацеленных на них, потребует более полного понимания перекрестного взаимодействия между молекулами в конкретном типе клеток и в контекст болезни », — сказал Фэн, также профессор биологических наук.