Результаты будут опубликованы в онлайн-выпуске журнала Alcoholism: Clinical & Experimental Research за январь 2015 г., и в настоящее время они доступны на сайте Early View.
«Рецепторы PPAR — это биохимические сенсоры, обнаруженные во многих клетках тела», — пояснил Р. Адрон Харрис, директор Центра Ваггонера по исследованию алкоголя и наркомании Техасского университета, а также автор-корреспондент исследования. «Их работа — контролировать уровень сахара, жиров и других источников энергии, а также регулировать метаболизм нашего тела, чтобы поддерживать правильные уровни этих питательных веществ. Однако иногда наши тела или наши диеты и образ жизни вызывают нежелательно высокий уровень сахара, ведущий к диабету, или жир, ведущий к гиперлипидемии, что часто можно исправить, активируя рецепторы PPAR с помощью лекарств, называемых агонистами PPAR."
Харрис добавил, что хотя агонисты PPAR изначально были разработаны для контроля уровня сахара и жира в крови, позже было обнаружено, что они также действуют на мозг, что, как считается, возможно, защищает от нейродегенерации, и в настоящее время тестируются как средство от болезни Альцгеймера.
«Особенно в последние пять лет растет понимание того, что мозг использует многие из тех же сигнальных молекул, что и иммунная система», — добавил Роберт Хитземанн, профессор и заведующий кафедрой поведенческой нейробиологии в Oregon Health and Научный университет. "В некоторых случаях мозг может использовать эти молекулы для иммунных функций, [таких как] реакция на воспаление, вызванное травмой головного мозга. Однако в других случаях мозг мог просто «перехватить» молекулы, чтобы они выполняли другую функцию, [такую как] связь между нормальными клетками, в том числе между нейронами и глией.
Ученые спрашивают, что происходит с этими нейроиммунными генами в ответ на чрезмерное [употребление алкоголя, обнаружив, что они] значительно пострадали. Многие из затронутых путей — это те, которые могут регулироваться PPAR."
«Из-за этих эффектов на мозг несколько исследовательских групп спросили, могут ли агонисты PPAR быть полезными при наркозависимости», — сказал Харрис. "Некоторые из этих препаратов в настоящее время проходят испытания на опиатную зависимость у людей. И, поскольку эти препараты уже одобрены FDA для людей, они могут использоваться «не по назначению» для лечения алкоголизма или других зависимостей. Это первое исследование, объединяющее генетические исследования алкоголизма на людях с моделями потребления алкоголя на животных, чтобы показать связь между рецепторами PPAR и лекарствами, действующими на эти рецепторы, со злоупотреблением алкоголем."
Харрис и его коллеги использовали два разных поведенческих теста для измерения потребления 15-процентного алкоголя самцами мышей C57BL / 6J: 24-часовой выбор из двух бутылок и трехчасовой / ограниченный доступ выбор из двух бутылочек, питье в темноте. Они измерили эффекты агонистов PPAR — пиоглитазона (10 и 30 мг / кг), фенофибрата (50 и 150 мг / кг), GW0742 (10 мг / кг), тесаглитазара (1.5 мг / кг) и безафибрат (25 и 75 мг / кг) — от приема алкоголя и предпочтений. Фенофибриновая кислота, активный метаболит фенофибрата, также количественно определялась в плазме, печени и головном мозге мышей. Авторы исследования также изучили данные о людях из Совместного исследования генетики алкоголизма (COGA), проанализировав ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов (SNP или вариации последовательности ДНК) в различных генах PPAR — PPARA, PPARD, PPARG и PPARGC1A — — с двумя фенотипами: DSM-IV AD, отмена DSM-IV.
«Злоупотребление алкоголем — одна из основных проблем со здоровьем в США и в большинстве развитых стран, но у нас очень мало терапевтических подходов к решению этих проблем», — сказал Харрис. "Есть несколько фармакологических методов лечения; только три препарата, одобренных FDA. Разработка и тестирование нового лекарства — это чрезвычайно медленно и дорого, поэтому прогресс в моей жизни, скорее всего, будет, если мы будем использовать существующий, одобренный FDA препарат для новой цели.
В этом случае мы обнаружили, что активация двух изоформ PPAR, ? а также γ, снижение потребления алкоголя и предпочтения в двух разных тестах на потребление на мышах. Эти данные, а также генетическая связь между БА или синдромом отмены у людей указывают на возможность перепрофилирования PPAR, одобренного FDA? или PPARγ агонисты для лечения БА."
"[Эти результаты дают] убедительный аргумент в пользу того, что это ? агонисты рецепторов, например фенофибрат, которые наиболее перспективны для исследований на людях ", — сказал Хитцеман. "Однако эти препараты не лишены побочных эффектов [таких как] нарушение регуляции температуры тела, крапивница, зуд, боли в мышцах, тошнота и рвота. Таким образом, одной из целей любого клинического исследования, одобренного FDA, будет определение минимальной дозы с максимальным влиянием на потребление алкоголя.
В разработке PPAR также могут быть новые препараты, которые следует рассмотреть для клинических испытаний, особенно если они имеют лучший профиль побочных эффектов. [Тем не менее] в течение многих лет исследователи сосредотачивались на управлении потреблением алкоголя [с помощью] лекарств, которые действуют на рецепторы нейромедиаторов / нейромодуляторов. Подход здесь новаторский, и даже если такие препараты, как фенофибрат, не кажутся клинически полезными, идея о том, что такие препараты могут быть полезны для переосмысления экспериментальных и клинических подходов к лечению [.] "
Харрис согласился. «В нейробиологии алкоголизма по-прежнему есть сюрпризы, — сказал он, — а новые генетические методы и подходы к« большим данным »позволяют обнаруживать новые изменения в мозге и новые возможности для нормализации этих изменений. Следующие шаги — это лабораторные исследования на людях с участием ограниченного числа алкоголиков, чтобы спросить, уменьшают ли они какие-либо эффекты алкоголя, такие как тяга к алкоголю."
«Часто говорят, что исследования на животных, и особенно на мышах, не принесут особой пользы в попытках вылечить человеческое состояние», — сказал Хитцеман. "Однако животные, как и люди, будут употреблять чрезмерное количество алкоголя и других вредных веществ.
Таким образом, гомология не так далека, как в случае других психических расстройств, таких как шизофрения. Интересно, что [авторы исследования] смогли не только проверить на мышах свои рабочие гипотезы, но и предоставить генетические доказательства роли PPAR в БА. Это [является] отличным примером конвергенции фундаментальных и клинических исследований."