Талидомид продавался как успокаивающее средство в Западной Германии и некоторых других странах под торговой маркой Contergan."55 лет назад, в 1961 году, он попал в заголовки газет после того, как вызвал ужасные деформации у будущих детей. От 5 000 до 10 000 детей пострадали во всем мире.
По сей день более 2000 жертв по всему миру все еще живут с последствиями этой трагедии. Вскоре после обнаружения этих разрушительных побочных эффектов препарат был снят с продажи. Однако в последнее время талидомид переживает своего рода возрождение, поскольку случайно было обнаружено, что он подавляет рост некоторых опухолей.
С тех пор два последующих препарата леналидомид и помалидомид были одобрены для лечения рака.
Оба производных талидомида успешно используются для лечения некоторых видов рака костного мозга, таких как множественная миелома. Обладая более сильным противоопухолевым потенциалом, они имеют меньше побочных эффектов, чем талидомид. Несмотря на это, они по-прежнему создают риск серьезных врожденных дефектов, и их нельзя принимать во время беременности.
Вовлечены несколько белков
Талидомид, леналидомид и помалидомид также известны как иммуномодулирующие препараты (IMiD). Название происходит от их способности изменять иммунный ответ организма. Профессор Флориан Бассерманн из III отделения внутренней медицины университетской больницы ТУМ и его команда изучали молекулярный механизм IMiDs; их исследование недавно было опубликовано в журнале "Nature Medicine"."Бассерманн — главный исследователь Немецкого консорциума трансляционных исследований рака (DKTK).
Другие исследовательские группы ранее установили, что цереблон, клеточный белок, играет важную роль в функции IMiD. Однако точные детали того, как цереблон опосредует эффекты IMiDs, только сейчас были разработаны профессором.
Бассерманн и его команда: Внутри клеток церблон обычно связывается с белками CD147 и MCT1. Эти два белка обычно присутствуют в кроветворных и иммунных клетках и, среди прочего, способствуют пролиферации, метаболизму и образованию новых кровеносных сосудов. При раке, таком как множественная миелома, опухолевые клетки содержат особенно высокие уровни CD147 и MCT1.
IMiDs «превосходят» белки
В качестве так называемого белкового комплекса CD147 и MCT1 всегда встречаются в паре. Однако, чтобы найти свою вторую половину и стать активированным, им требуется помощь церблона. Связывание с белком головного мозга способствует развитию и стабильности комплекса, что, в свою очередь, стимулирует рост клеток и облегчает выведение продуктов метаболизма, таких как лактат. При таких заболеваниях, как множественная миелома, повышенное содержание этого белкового комплекса позволяет опухолевым клеткам быстро размножаться и распространяться.
Если такой рак лечить с помощью IMiD, лекарство фактически вытесняет комплекс из его связывания с цереблоном. В результате CD147 и MCT1 больше не могут активироваться и исчезать. «В конечном итоге это приводит к гибели опухолевых клеток», — говорит д-р. Рут Эйхнер, первый автор исследования.
Поразительно, но ученые TUM и группа исследователей из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DNZE) смогли продемонстрировать, что нарушение белкового комплекса также вызывает разрушительные врожденные дефекты. «Механизмы идентичны», — сказал проф.
Бассерманн объясняет. "Специфическая инактивация белкового комплекса привела к тем же дефектам развития, которые наблюдались после лечения талидомидом."Без этих двух белков кровеносные сосуды не могут развиваться должным образом. Это подтверждает преобладающую гипотезу о том, что типичные деформации, вызванные Контерганом, связаны с уменьшенным и аномальным образованием новых кровеносных сосудов.
Новые подходы к лечению
Прямые клинические последствия могут быть получены из полной корреляции клинической эффективности лечения IMiD с наблюдаемыми молекулярными эффектами. «Исчезновение белкового комплекса можно было наблюдать только у пациентов, которые хорошо отреагировали на этот тип лечения», — говорит Флориан Бассерманн. Это может быть полезно для оценки реакции пациента перед началом фактического лечения: образец опухолевых клеток пациента может быть взят в культуру и обработан IMiD. Если эти клетки затем показали разрушение комплекса, пациенту, скорее всего, будет полезно лечение IMiD.
Результаты этого недавнего исследования также требуют новых методов лечения рака без IMiD.
Белковый комплекс является особенно привлекательной мишенью для лечения опухолей, поскольку он в основном находится на поверхности клеток и фактически связывает внутреннюю часть клетки с внешней. Следовательно, инактивация комплекса может быть легко достигнута с использованием специально продуцируемых антител и других отличительных лекарств — возможность, которая в настоящее время исследуется профессором.
Бассерманн и его команда.