В исследовании, опубликованном в журнале Cancer Research, исследователи объединили препарат ABT-737 с другим агентом BEZ235. ABT-737 нацелен на белки, известные как B-клеточная лимфома 2 (Bcl-2) и Bcl-xL, которые предотвращают апоптоз, форму клеточного самоубийства, в раковых клетках. BEZ235 напрямую ингибирует путь PI3K / AKT / mTOR и, как результат, снижает экспрессию другого антиапоптотического белка, известного как Mcl-1, на который не нацелен ABT-737.
Среди множества функций сигнальные пути регулируют биологические процессы, необходимые для выживания клеток. Путь PI3K / AKT / mTOR помогает контролировать апоптоз, частично за счет контроля производства Mcl-1. Однако при раке этот путь может стать нерегулируемым, что способствует неконтролируемому росту опухоли и устойчивости к традиционным методам лечения рака.
Он активируется у 50-80 процентов пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) и в некоторых, но не во всех случаях, связан с генетическими мутациями. Примечательно, что отключение обоих антиапоптотических белков, Bcl-2 и Bcl-xL, в сочетании с Mcl-1, вызывало глубокую гибель лейкозных клеток в пробирке, а также в моделях AML на животных.
"Это исследование основано на многолетней работе нашей лаборатории по изучению механизмов, регулирующих апоптоз в клетках лейкемии человека. Насколько нам известно, это первое, что повысило вероятность того, что активация пути P13K / AKT / mTOR, а не генетические мутации внутри этого пути, может представлять собой лучший предиктор ответа лейкозных клеток на эти целевые агенты », — говорит один из ключевых исследователей исследования Стивен Грант, М.D., Ширли Картер Олссон и Стуре Гордон Олссон, заведующий кафедрой онкологических исследований, заместитель директора по трансляционным исследованиям, соруководитель программы исследований в области терапии развития и передачи сигналов раковых клеток в онкологическом центре VCU Massey. «Эти результаты могут привести к новой терапевтической стратегии для пациентов с ОМЛ и потенциально другими заболеваниями, направленными на пациентов, у которых лейкозные клетки демонстрируют активацию определенного пути выживания."
Команда Гранта сделала еще одно открытие, которое помогло объяснить эффективность новой терапии. Они обнаружили, что терапия высвобождает и / или активирует проапоптотические белки Bim, Bak и Bax, которые помогают запускать апоптоз.
Таким образом, помимо отключения основных белков, способствующих выживанию, комбинированная терапия также помогает высвободить несколько дополнительных белков, которые способствуют апоптозу.
Двигаясь вперед, Грант и его команда надеются сотрудничать с фармацевтическими компаниями и Национальным институтом рака для разработки стратегий, сочетающих ингибиторы пути PI3K / AKT / mTOR с антагонистами семейства Bcl-2 для лечения пациентов с ОМЛ.
Грант сотрудничал в этом исследовании с ведущим автором Мохамедом Рахмани, Ph.D., доцент кафедры внутренних болезней Медицинского факультета ВХУ, возглавлявший это исследование.
Среди других соавторов был Дэвид С. Уильямс М.D., Ph.D., содиректор Центра сбора и анализа тканей и данных в Онкологическом центре VCU Massey, исследователь в программе терапии развития в Massey и доцент кафедры патологии VCU; и Андреа Феррейра-Гонсалес, доктор философии.D., профессор кафедры патологии ВХУ.
Это исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения CA93738, CA100866-01, CA130805, CA142509 и CA148431; награды Американского общества лейкемии и лимфомы и Фонда исследований множественной миеломы; и, частично, за счет финансирования из гранта поддержки онкологического центра NIH-NCI онкологического центра VCU Massey P30 CA016059.