Раковые биологи Массачусетского технологического института теперь обнаружили, что определенные белки в этой структуре, известной как внеклеточный матрикс, помогают раковым клеткам сбежать. Исследователи идентифицировали десятки белков, которые окружают высокометастатические опухоли, но не менее агрессивные опухоли, и обнаружили, что четыре из этих белков имеют решающее значение для метастазирования.
Полученные данные могут привести к новым тестам, которые предсказывают, какие опухоли наиболее склонны к метастазированию, а также могут помочь определить новые терапевтические цели для метастатических опухолей, которые чрезвычайно трудно лечить.«Проблема в том, что все современные лекарства нацелены на первичные опухоли. Как только появляется метастаз, во многих случаях с этим ничего не поделать», — говорит Ричард Хайнс, руководитель исследовательской группы и член Института Коха при Массачусетском технологическом институте. Интегративное исследование рака. «В принципе, можно представить себе вмешательство в некоторые из этих внеклеточных белков и блокирование метастазирования у пациента.
Мы далеки от этого, но это вполне возможно».Постдок Института Коха Александра Наба является ведущим автором исследования, которое опубликовано в онлайн-выпуске журнала eLife от 11 марта. Другие авторы — Стивен Карр, директор Proteomics Platform в Институте Броуда; Карл Клаузер, научный сотрудник Института Броуда; и Джон Ламар, научный сотрудник Института Коха.Расшифровка матрицы
Внеклеточный матрикс состоит в основном из коллагенов, белков, которые обеспечивают структурную поддержку живых тканей. Но матрица также включает сотни других белков, которые направляют поведение клеток и помогают им общаться друг с другом.Ученые считают, что раковые клетки изменяют состав матрицы, чтобы стимулировать собственный рост и выживание. Пациенты, опухоли которых имеют большее количество белков внеклеточного матрикса, имеют худший прогноз, но до сих пор ученые не знали, почему.
«Матрица действительно недостаточно изучена, потому что это непросто», — говорит Хайнс, профессор исследований рака факультета биологии Массачусетского технологического института Дэниела К. Людвига. «Это исследование не могло быть проведено пять-десять лет назад. Оно зависит от современных технологий — наличия последовательностей генома, наличия действительно хороших масс-спектрометрических машин и сотрудников, которые знают, как их использовать».Исследователи из лаборатории Хайнса ранее разработали метод идентификации белков внеклеточного матрикса путем обогащения их из опухолей и последующего разбиения на более короткие фрагменты.
Анализ этих фрагментов с помощью масс-спектрометрии показывает состав внеклеточного матрикса.В этом исследовании исследователи сосредоточились на около 1000 белков, в том числе около 300, которые были идентифицированы в геномных исследованиях как компоненты матрицы. Остальные белки включают ферменты, которые изменяют или разрушают матрикс, и связывающиеся с ним факторы роста.Чтобы сравнить белки внеклеточного матрикса, обнаруженные в различных типах опухолей, исследователи имплантировали мышам метастатические и неметастатические клетки рака груди человека.
Они идентифицировали 118 белков внеклеточного матрикса, которые были обнаружены в обоих типах опухолей. Однако было также несколько десятков белков, которые присутствовали в изобилии как в метастатических, так и в неметастатических опухолях, но не в обоих сразу.Управление окружающей средой
Похоже, что метастатические опухоли, а также поддерживающие их клетки, которые их окружают, секретируют определенные белки во внеклеточный матрикс, чтобы облегчить им побег и выживание в отдаленном месте, говорят исследователи. Многие из белков, сверхэкспрессируемых в более агрессивных опухолях, активируются теми же клеточными сигнальными путями, в том числе одним, контролируемым фактором роста, называемым TGF beta, который контролирует пролиферацию клеток и часто повышается в раковых клетках.
Другие связанные с матриксом белки контролировались путями, стимулируемыми низкой концентрацией кислорода — состояние, которое, как известно, делает раковые клетки более агрессивными.В дальнейших экспериментах исследователи проанализировали пять белков, которые повышены в высокоагрессивных опухолях, и обнаружили, что четыре из них необходимы для возникновения метастазов. Когда гены этих белков были отключены по одному, опухоли не могли распространяться.«Это элегантное исследование проливает новый свет на белки внеклеточного матрикса, участвующие в различных этапах метастатического каскада», — говорит Ракеш Джайн, профессор радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы и Массачусетской больницы общего профиля. «Наши знания об изобилии белков [внеклеточного матрикса] в опухолях были ограничены.
Это исследование использует возможности протеомики для определения белков внеклеточного матрикса, критических для метастазирования».Многие из идентифицированных белков взаимодействуют с раковыми клетками путем связывания с белками, называемыми интегринами, которые находятся на поверхности клеток, поэтому можно создать лекарства, которые предотвращают метастазирование, препятствуя этому связыванию. «Нам нужно понять, как белки взаимодействуют с клетками, идентифицировать клеточные рецепторы, а затем, надеюсь, мы сможем заблокировать взаимодействие», — говорит Наба.
Исследователи также сравнили свои результаты с образцами опухолей человека и обнаружили, что, когда белки, которые они идентифицировали у мышей, были сверхэкспрессированы в опухолях человека, пациенты имели более низкие показатели выживаемости. Было бы непрактично проводить такой крупномасштабный белковый скрининг пациентов, но можно было бы тестировать образцы на определенные белки с помощью антител, говорят исследователи, которые сейчас разрабатывают такие антитела.«Это может стать частью набора, который врачи будут использовать, чтобы отличить пациента с опухолью, которая будет метастазировать, поэтому они будут следить за пациентом иначе, чем за пациентом с опухолью, которая, как они знают, не будет метастазировать», — говорит Наба.В настоящее время исследователи ищут белки внеклеточного матрикса, которые сверхэкспрессируются при других метастатических формах рака, включая рак толстой кишки и поджелудочной железы.
Они также изучают, делают ли белки внеклеточного матрикса в тканях, в которые ускользнувшие опухолевые клетки часто метастазируют, таких как кости, печень и легкие, их большую восприимчивость к вторжению раковых клеток. Если бы такие белки можно было идентифицировать, они также могли бы стать хорошими мишенями для лекарств.