В статье, опубликованной в журнале Cell 21 сентября, исследователи Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета определили экзосомы — чрезвычайно маленькие пузырьки или мешочки, секретируемые большинством типов клеток — как недостающее звено.«Действия, вызываемые экзосомами при их перемещении между тканями, вероятно, являются основной причиной межклеточной коммуникации, вызывающей метаболические нарушения при диабете», — сказал Джерролд Олефски, доктор медицины, профессор медицины отделения эндокринологии и метаболизма в Школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. Медицина и старший автор статьи. «Путем флуоресцентной маркировки клеток мы смогли увидеть, как экзосомы и микроРНК, которые они несут, перемещаются из жировой (жировой) ткани через кровь и проникают в ткани мышц и печени».
Во время хронического воспаления основная ткань, которая воспаляется, — это жировая ткань. Сорок процентов жировой ткани при ожирении состоит из макрофагов — специализированных иммунных клеток, которые способствуют воспалению тканей. Макрофаги, в свою очередь, создают и секретируют экзосомы.
Когда экзосомы попадают в другие ткани, они используют содержащуюся в них микроРНК (миРНК), чтобы вызвать действия в клетках-реципиентах. MiRNA, секретируемые макрофагами, ищут информационные РНК. Когда miRNA находит цель в РНК, она связывается с ней, делая информационную РНК неактивной.
Белок, который кодировался бы информационной РНК, больше не производится. Таким образом, miRNA являются способом подавления продукции ключевых белков.Группа под руководством Олефски, заместителя декана по научным вопросам, взяла макрофаги, обнаруженные в жировой ткани мышей с ожирением, и собрала их экзосомы. Поджарым, здоровым моделям мышей вводили эти «тучные» экзосомы, и когда-то здоровые мыши начали проявлять инсулинорезистентность, вызванную ожирением, несмотря на отсутствие избыточного веса.
Обращая вспять процесс, команда обнаружила, что они могут восстановить чувствительность к инсулину у тучных мышей, обработав их экзосомами от тощих мышей. Мыши с ожирением оставались полными, но метаболически здоровыми.Точно так же во время исследования in vitro, когда человеческие печень и жировые клетки обрабатывали экзосомами «ожирения», эти клетки становились инсулинорезистентными.
И наоборот, когда их лечили «тощими» экзосомами макрофагов, они становились очень чувствительными к инсулину.«Это ключевой механизм работы диабета», — сказал Олефски. «Это важно, потому что это связывает патофизиологию заболевания с воспаленными макрофагами жировой ткани, которые образуют эти экзосомы. Если мы сможем выяснить, какие из микроРНК в этих экзосомах вызывают фенотип диабета, мы сможем найти мишени для лекарств».
По оценке Олефски, вероятно, в экзосомах есть несколько сотен miRNA, но ключевыми являются только 20–30. Определение того, какие miRNAs нацелены, потребует дополнительных исследований, но команда уже нашла одно вероятное подозрение: microRNA-155, которая ингибирует хорошо известный метаболический белок, называемый PPAR ?. Исследователи отмечают, что существуют клинически эффективные противодиабетические препараты, нацеленные на этот белок, но они вызывают побочные эффекты, которые в клинической практике считаются неприемлемыми.
«Тем не менее, есть ряд микроРНК, которые, как мы надеемся, приведут к новым мишеням, которые легко поддаются действию лекарств, что приведет к созданию новых терапевтических средств, повышающих чувствительность к инсулину», — сказал Олефски. «Мы можем получить экзосомы из крови — известную как жидкая биопсия — для секвенирования всех этих микроРНК».Посредством секвенирования экзосом исследователи могут получить генетические сигнатуры, которые могут привести к биомаркерам этого заболевания, подобно тому, как жидкие биопсии используются для поиска лекарств, которые будут эффективны при лечении рака.
Олфески надеется, что однажды биомаркеры диабета будут использованы, чтобы определить, будет ли человек подвергаться высокому риску диабета в следующем году или никогда. Биомаркеры также могут предсказать, какие пациенты ответят на конкретную терапию.«Если мы секвенируем ваши экзосомы, мы получим сигнатуру для определения метаболического состояния ваших клеток печени, жировых клеток, макрофагов и бета-клеток», — сказал Олефски. «Мы могли бы сказать вам, что происходит в вашей печени, даже без биопсии ткани».Хотя команда была сосредоточена на экзосомах из жировой ткани, существуют также экзосомы, созданные в печени и других клетках.
Олефски заинтересован в изучении этих экзосом, чтобы определить, перемещаются ли они также в другие ткани и вызывают метаболические процессы.«Это может выходить за рамки инсулинорезистентности», — сказал Олефски. «Экзосомы могут вызывать другие осложнения ожирения, которые могут не быть связаны с метаболизмом».