Под руководством Чарльза Буна, профессора Центра Доннелли при Университете Торонто, Брендой Эндрюс, профессора Университета и директора Центра Доннелли, и профессора Чада Майерса из Университета Миннесоты в городах-побратимах, штат Миннесота, исследования опираются на команды. предыдущая работа, которая показала, как гены объединяются попарно, чтобы поддерживать здоровье клетки. Делая шаг вперед, новое исследование впервые исследует, как комбинации генов более высокого порядка, состоящие из трех генов, помогают поддерживать нормальную физиологию клеток, как было показано в Science.Бун и Эндрюс также являются профессорами факультета молекулярной генетики Университета штата Калифорния и старшими научными сотрудниками Канадского института перспективных исследований (CIFAR), а Майерс — научным сотрудником CIFAR.«Растет понимание того, что взаимодействия между генами могут управлять восприимчивостью к наследственным заболеваниям, поэтому мы должны понимать общие принципы этих генетических взаимодействий», — говорит Бун.
Это очень похоже на гигантскую игру Jenga с тысячами генных блоков, которые можно удалить. Хотя большинство отдельных блоков можно удалить без ущерба для структуры, при удалении критических комбинаций блоков система рушится. Точно так же гены с разными ролями могут объединяться, чтобы поддерживать клетку в живых.
Открывая такие генные альянсы, ученые надеются раскрыть ключи к основам личного здоровья.Теперь из исследований секвенирования генома ясно, что у каждого человека есть тысячи генетических вариантов — различий в последовательности ДНК генов — которые могут объединиться, чтобы повлиять на наше здоровье.
Однако эти исследования не обладают статистической мощностью, чтобы предсказать риск заболевания человека на основе уникальной комбинации генетических вариантов. Это представляет собой серьезное препятствие для персонализированной медицины, которая стремится использовать информацию генома для прогнозирования риска заболевания и индивидуального лечения.
Чтобы раскрыть правила комбинаторной функции генов, команда ранее исследовала, как гены работают парами в дрожжевых клетках. Дрожжи — одна из любимых моделей клеток биологов из-за их относительно небольшого генома, включающего 6000 генов, и уже существующего большого количества данных. Удалив ранее из дрожжей все возможные пары генов — 18 миллионов из них, — теперь команда пошла еще дальше, чтобы изучить, что происходит, когда вы удаляете подмножество из 36 миллиардов возможных тригенных комбинаций.
Они обнаружили, что, подобно взаимодействиям между двумя генами, тригенные взаимодействия также в основном происходят между генами, которые функционально связаны — например, они кодируют части, принадлежащие одной и той же молекулярной машине или существующие в одной и той же части клетки. Но с тригенными взаимодействиями исследователи также начали замечать более удивительные партнерские отношения между генами, которые не имеют связанных функций и участвуют в различных биопроцессах в клетке.«Изучение генетических сетей позволяет вам увидеть, как гены связаны, как биологические процессы взаимодействуют друг с другом и как клетка справляется с нарушениями в нескольких генах», — говорит Елена Кузьмин, ведущий автор статьи и бывшая аспирантка в Буне. lab, который сейчас является докторантом в Университете Макгилла в Монреале. «Вы получаете глобальное представление о ячейке», — говорит она.Кроме того, используя математическое моделирование, исследователи подсчитали, что все гены в клетке должны играть определенную роль при учете тригенных взаимодействий.
Это могло, наконец, объяснить, почему только десятая часть из 6000 генов дрожжей важна для выживания клеток — правило, которое справедливо для других типов клеток, включая клетки человека.Благодаря недавним достижениям в редактировании генов, теперь стало возможным удалять комбинации генов из человеческих клеток, что в настоящее время делают лаборатории Буна и Эндрюса в сотрудничестве с группой Джейсона Моффата в Центре Доннелли для сопоставления взаимосвязей между генами болезней.
«Наша работа с дрожжами демонстрирует, как мутации в нескольких генах объединяются, чтобы иметь неожиданные эффекты, и предоставляет дорожную карту для понимания генетических взаимодействий в гораздо более сложных клетках и организмах, включая человека». говорит Эндрюс. «Идентификация комбинаций генов, которые работают вместе, чтобы поддержать надежные биологические системы, важно для расшифровки того, что идет не так с его коллапсом в болезненное состояние».