«Хотя гистон 1 является ключевым компонентом хроматина — формы, в которой ДНК упаковывается внутри ядра клетки под действием гистонов — — по-прежнему остается много открытых вопросов относительно этой молекулы», — говорит Ферран Азорин. «Что касается других гистонов, которые являются основными белками в регуляции экспрессии генов, мы знаем, какие ферменты модифицируют их, их функции и как они регулируются … Но по какой-то причине функции гистона 1 не рассматривались, " он добавляет.Смертельные поражения
В исследовании впервые объясняется, что подавление гистона 1 вызывает повреждение клеток и геномную нестабильность (повреждение ДНК). Нарушение регуляции обычно подавляемой области хроматина, называемой гетерохроматином, приводит к дефектам в транскрипции информации, что, в свою очередь, приводит к накоплению гибридов ДНК и РНК, так называемых R-петель, которые являются летальными.«Дерегуляция гетерохроматина имеет катастрофические последствия», — объясняет Хорди Бернуес, младший научный сотрудник группы Азорина и руководитель исследования.
Более того, команда также заметила, что в присутствии гистона 1 эти проблемы не возникали, несмотря на экспрессию гетерохроматина. «Гистон 1 не только служит репрессором, но и активно способствует удалению R-петель». Однако исследователи не знают, как возникает эта функция. «Механизм — это то, что мы хотим изучить, как гистон 1 предотвращает повреждение механизма», — объясняет аспирант IRB Barcelona Анна Касас-Ламеса, соавтор статьи вместе с Алеикс Байона-Фелиу.
Плодовая мушка Drosophila melanogaster сыграла решающую роль в раскрытии этой функции. Во-первых, у мухи присутствует только один вариант этого гистона, а у человека их до семи, поэтому исследование упрощается.
Во-вторых, муха позволяет ученым удалить белок из определенного места и в определенное время. Они удалили гистон 1 из структуры-предшественника крыльев. Они заметили, что муха родилась живой, но без крыльев; таким образом, удаление этой молекулы привело к гибели всех клеток-предшественников этой ткани (если гистон 1 удален из всей мухи, эмбрион погибает).
Статистический анализ экспрессии генов позволил ученым отвергнуть давнюю гипотезу о том, что гистон 1 является глобальным репрессором экспрессии. «Влияние удаления гистона 1 на экспрессию генов очень слабое», — говорит Бернуз. Его экспрессия изменяет "только" 5% генов. «Это не регулятор транскрипции», — подтверждает Азорин.Гетерохроматин содержит генетическую информацию, которая не транслируется для белков, но включает повторяющиеся последовательности, которые клетки заглушают и которые жестко регулируются. «И R-петли, и информация, содержащаяся в гетерохроматине, имеют естественные функции, но когда они не регулируются, они становятся летальными».
Теперь мы смогли связать геномную нестабильность с неконтролируемым образованием R-петель, вызванным нехваткой гистона 1 и этим совершенно новый », — подчеркнул Бернуз.Гистон 1 и ракПредварительные эксперименты на культивируемых опухолевых клетках подтверждают, что геномная нестабильность, присутствующая в этих клетках, частично вызвана дефицитом гистона 1. «Но мы должны дополнительно изучить функции этого гистона, идентифицировать другие белки, с которыми он связан, и определить ферменты, которые его изменяют, и почему, а также задействованные клеточные сигнальные пути», — объясняют ученые.
В дополнение к изучению механизмов, с помощью которых гистон 1 контролирует гетерохроматин и предотвращает образование R-петли, Анна Касас-Ламеса также занимается вовлечением этой молекулы в рак. «Наши предварительные исследования многообещающие, — объясняет Азорин, — но мы все еще далеки от предложения гистона 1 в качестве мишени».