«Это первый подход, использующий собственные иммунные клетки пациента, которые могут специально нацеливаться на этот класс специфичных для рака гликоантигенов, и это имеет большое преимущество, заключающееся в применимости к широкому спектру видов рака», — говорит первый автор Эвери Поузи, инструктор в Перельмана Медицинская школа Пенсильванского университета. «Будущие методы иммунотерапии рака, сочетающие нацеленность на специфические для рака углеводы и раковые белки, могут привести к разработке невероятно эффективных и безопасных новых методов лечения для пациентов».CAR-Т-клеточная терапия включает в себя создание собственных иммунных клеток пациента, которые распознают и атакуют их опухоли.
Т-клетки собирают из крови пациента и создают с помощью генной инженерии для экспрессии белков клеточной поверхности, называемых CAR, которые распознают определенные молекулы, обнаруженные на поверхности раковых клеток. Затем модифицированные Т-клетки вводятся в кровоток пациента, где они нацелены и убивают раковые клетки.В недавних клинических испытаниях CAR-Т-клеточная терапия значительно улучшила исходы у пациентов с раком крови с запущенными, иначе неизлечимыми формами лейкемии и лимфомы. Но весь потенциал CAR для лечения солидных опухолей еще не реализован, поскольку они нацелены на молекулы, обнаруженные на поверхности как нормальных, так и раковых клеток, что приводит к серьезным побочным эффектам.
Поузи вместе с соавторами Лорой Джонсон — директором лаборатории иммунотерапии солидных опухолей Центра клеточной иммунотерапии — и Карлом Джун — профессором иммунотерапии Ричарда В. Вейга — оба в Медицинской школе Перельмана в Пенсильвании, были мотивированы быстро найти решение по очень личным причинам. У одной из их коллег, которая была хорошо известна своими научными открытиями и пожизненным вкладом в области генетики рака, диагностировали рак в последней стадии. «Она знала о нашей работе и спросила, есть ли у нас какие-либо перспективные методы лечения, которые могли бы помочь ей», — говорит Джонсон. «Это действительно поляризовало нашу команду, в сотрудничестве со всем миром, чтобы найти и ускорить направление потенциального лечения ее рака в клинику».
Что касается таргетной иммунотерапии, опухоль пациента представляла серьезную проблему: в ней не было ни одного из маркеров, присутствующих в некоторых других раковых опухолях, над которыми работали Джонсон и ее команда. «Именно это и послужило толчком для работы, приведшей к созданию CAR в этом исследовании», — говорит Джонсон. «Это был единственный маркер, который мы смогли найти на ее опухоли; и, оказывается, почти на каждой другой опухоли, которую мы тестировали».Маркер раковых клеток, который идентифицировали Джонсон и ее команда, был специфическим изменением гликозилирования белка, то есть уникальным рисунком сахаров, украшающих белок, обнаруженный на поверхности клетки.
В сотрудничестве с исследователями из Копенгагенского и Чикагского университетов исследователи разработали новые CAR T-клетки, которые экспрессируют моноклональное антитело под названием 5E5, которое специфически распознает модификацию сахара — гликан Tn в белке муцина 1 (MUC1) — это отсутствует на нормальных клетках, но особенно много на раковых клетках.Антитело 5E5 распознает несколько типов раковых клеток, включая лейкоз, клетки рака яичников, груди и поджелудочной железы, но не нормальные ткани. «Это действительно первое описание CAR, который может воздействовать на несколько различных твердых или жидких опухолей без явной токсичности для нормальных клеток», — говорит Джонсон. «Хотя это может быть не универсальный автомобиль, но в настоящее время это самое близкое из того, что у нас есть».
Более того, инъекция 5E5 CAR Т-клеток мышам с лейкемией или раком поджелудочной железы уменьшала рост опухоли и увеличивала выживаемость. Все шесть мышей с раком поджелудочной железы были все еще живы в конце эксперимента, через 113 дней после обработки 5E5 CAR Т-клетками. Между тем, только одна треть из тех, кого лечили CAR Т-клетками, которые не нацелены на Tn-MUC1, дожили до конца эксперимента.Обратной стороной, предупреждает Джонсон, является то, что этот тип терапии все еще очень новый, и существует множество факторов, влияющих на уровень опухоли, которые могут ограничивать лечение.
В частности, необходимы дополнительные исследования для определения безопасности этой терапии на продвинутых моделях мышей, которые могут более точно предсказать безопасность для людей и ее эффективность, в частности, против метастатического рака, который является основной причиной смертей, связанных с раком. «Так что, хотя мы и надеемся, никто никогда не знает, действительно ли лечение рака будет работать и будет ли оно безопасным, пока оно действительно не пойдет на лечение пациентов в клинике», — говорит Джонсон.Если эти доклинические исследования будут успешными, исследователи планируют продолжить разработку своей терапии CAR-Т-клетками и протестировать ее безопасность и эффективность для различных типов метастатического рака в предстоящих клинических испытаниях. «К сожалению, наша коллега скончалась, не дожив до клинического лечения, но она была рада, что даже если это не поможет ей, это открытие может помочь другим пациентам в будущем», — говорит Джонсон.